Authors: Chuying Huo, Dongdong Ye, Xibo Zhao, Bin Wu, Miaochun Xu, Dongdong Xu, Suen Wai Pang, Shaolin Ma, Zhongqiu Lin, Bowen Li, Huaiwu Lu

背景：既往研究已證明，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）和腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TANs）與高級(jí)別漿液性卵巢癌（HGSOC）患者的鉑類(lèi)化療耐藥和預(yù)后不良相關(guān)，但尚不清楚鉑耐藥的潛在生物學(xué)機(jī)制。

方法：我們回顧性分析了本院自2016年4月至2023年3月期間未經(jīng)治療的HGSOC患者?；颊唠S機(jī)分為發(fā)現(xiàn)組和外部驗(yàn)證組。評(píng)估基線(xiàn)NLR和各種炎癥標(biāo)志物。進(jìn)行邏輯回歸和Cox生存分析。對(duì)4對(duì)鉑耐藥和鉑敏感患者進(jìn)行腫瘤組織蛋白質(zhì)譜分析。利用TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)的轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)、GEO數(shù)據(jù)庫(kù)的單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)和臨床樣本的多次免疫組化染色，確定特定的TANs亞群。利用HALO平臺(tái)進(jìn)行細(xì)胞空間關(guān)系分析。在小鼠模型中驗(yàn)證VISTA抗體聯(lián)合鉑類(lèi)化療的療效。

結(jié)果：我們確定NLR是兩個(gè)隊(duì)列的常見(jiàn)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，VISTA+ TANs與HGSOC中的鉑類(lèi)化療耐藥相關(guān)。VISTA+ TANs亞群和CD8+ T細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)烈的細(xì)胞間通訊，但空間分離，與浸潤(rùn)密度之間呈負(fù)相關(guān)。在體內(nèi)，聯(lián)合給予VISTA抗體可以通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤組織內(nèi)的TANs和CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)比例，從而增強(qiáng)鉑類(lèi)化療的敏感性。

結(jié)論：我們的研究結(jié)果為NLR的預(yù)后價(jià)值提供了潛在的生物學(xué)基礎(chǔ)，并揭示了VISTA+ TANs促進(jìn)HGSOC鉑耐藥的機(jī)制。

背景：炎癥蛋白與卵巢癌之間的因果關(guān)系，特別是在PARP抑制劑耐藥中的作用，仍然難以確定。

方法：我們通過(guò)孟德?tīng)栯S機(jī)化（MR）分析，系統(tǒng)評(píng)估了與卵巢癌相關(guān)的循環(huán)炎癥蛋白。遺傳相關(guān)性來(lái)源于一項(xiàng)大型GWAS薈萃分析，該分析納入14824例主要來(lái)自歐洲的受試者、卵巢癌國(guó)家聯(lián)盟（OCAC）隊(duì)列（25509例病例和40941例對(duì)照）、英國(guó)生物樣本庫(kù)（1147例病例和207089例對(duì)照）。共定位分析和基于匯總數(shù)據(jù)的MR（SMR）分析驗(yàn)證了候選蛋白的因果關(guān)系。來(lái)自PARP抑制劑耐藥和應(yīng)答卵巢癌隊(duì)列的單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)由重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院提供。進(jìn)一步通過(guò)單細(xì)胞型表達(dá)分析、蛋白-蛋白相互作用（PPI）和分子成藥性評(píng)估，檢測(cè)富集表達(dá)的特定細(xì)胞類(lèi)型，優(yōu)選潛在的治療靶點(diǎn)。臨床意義采用癌癥基因組圖譜（TCGA）的數(shù)據(jù)。

結(jié)果：5種蛋白質(zhì)水平與卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。CD244和LTA水平升高，CST5、CASP8和CCL25水平降低，與卵巢癌易感性增高之間密切相關(guān)。其中優(yōu)選CASP8，證據(jù)最令人信服，它與預(yù)后及疾病分期之間強(qiáng)相關(guān)。CASP8在晚期卵巢癌中表達(dá)降低提示臨床預(yù)后較差。在PARP抑制劑耐藥的卵巢腫瘤組織中，T/NK細(xì)胞和上皮細(xì)胞中CASP8的表達(dá)占優(yōu)勢(shì)。

結(jié)論：本研究說(shuō)明CASP8與卵巢癌及PARP抑制劑耐藥相關(guān)，為卵巢癌和耐藥表型的管理提供了疾病病因和治療途徑方面的啟示。

Authors: Yongbin Liu, Junhua Mai, Dongfang Yu, Pedro Ramirez

背景：上皮性卵巢癌（EOC）是一種致命的婦科惡性腫瘤。其主要治療方法包括鉑類(lèi)/紫杉醇化療。然而，大多數(shù)病例會(huì)出現(xiàn)化療耐藥，并伴有明顯的毒性，導(dǎo)致預(yù)后不良。利用活性氧（ROS）誘導(dǎo)可導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。本研究旨在開(kāi)發(fā)一種強(qiáng)效的鉑類(lèi)ROS誘導(dǎo)劑來(lái)解決EOC治療中的耐藥問(wèn)題。

方法：我們合成了一種新型鉑類(lèi)藥物，由聚（氨基酸）聚合物結(jié)合鉑類(lèi)納米粒子組成（稱(chēng)為載體鉑）。我們?cè)u(píng)估了它對(duì)親代和耐藥EOC的體外ROS誘導(dǎo)能力，并評(píng)估了它對(duì)A2780皮下和腹腔腫瘤模型的治療效果，以及毒性作用。

結(jié)果：載體鉑在30分鐘內(nèi)將人類(lèi)EOC A2780細(xì)胞內(nèi)的ROS水平升高了5倍，而順鉑、多西他賽或多柔比星的效果微乎其微。載體鉑表現(xiàn)出快速的細(xì)胞毒性（30分鐘內(nèi)），優(yōu)于順鉑（24小時(shí)）。特別是，與非癌人類(lèi)卵巢表面上皮（hOSE）細(xì)胞相比，載體鉑選擇性靶向EOC細(xì)胞的IC50低4~5倍。它可以有效清除對(duì)順鉑耐藥的A2780-Cis細(xì)胞和對(duì)紫杉醇/蒽環(huán)類(lèi)耐藥的Hey-T30細(xì)胞。在皮下和腹腔模型中，甚至在耐藥模型中，載體鉑在體內(nèi)抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用也優(yōu)于順鉑。此外，載體鉑可以維持模型的體重穩(wěn)定，并且沒(méi)有血液毒性、肝毒性、腎毒性或心臟毒性。

結(jié)論：作為一種新型的鉑納米療法，載體鉑可以強(qiáng)效誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的ROS，在體內(nèi)清除親代和治療耐藥的EOC腫瘤，同時(shí)維持良好的毒性特征。載體鉑為當(dāng)前化療耐藥的EOC患者提供了一種新選擇。