卵巢癌由于缺乏早篩查和早診斷的方法，且發(fā)病晚、易復(fù)發(fā)、病程復(fù)雜、遠(yuǎn)期生存率低，使其成為女性生殖道腫瘤診治中的難點重點。研究顯示，未徹底的手術(shù)、不規(guī)范的化療或維持治療是導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)、療效不佳及生存期縮短的重要因素。因此，規(guī)范化診療對提高治療質(zhì)量及改善患者生存至關(guān)重要。

本期，婦產(chǎn)科在線榮幸地邀請到江南大學(xué)附屬醫(yī)院余進進教授、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院張敏敏教授，為大家深入闡釋新診斷晚期卵巢癌患者規(guī)范化診療的實踐要點和研究進展。

婦產(chǎn)科在線：晚期卵巢癌的診療過程復(fù)雜且充滿挑戰(zhàn)。在為初治卵巢癌患者制定規(guī)范化診療措施的過程中，科學(xué)決策處于核心位置。請您和大家談?wù)効茖W(xué)決策的意義及重點把握的方面。

余進進教授：在女性生殖系統(tǒng)的常見惡性腫瘤中，卵巢癌是致死率最高的疾病。作為嚴(yán)重威脅女性生命健康的“沉默殺手”，其診療過程復(fù)雜且充滿挑戰(zhàn)。卵巢癌生物學(xué)行為高度惡性，復(fù)發(fā)率高，其嚴(yán)重性要求醫(yī)生在臨床實踐中必須遵循指南共識，科學(xué)決策，給予規(guī)范化診療，提高診療的同質(zhì)化水平^[1,2]。

晚期卵巢癌患者初始治療方法的選擇涉及諸多因素，如病理診斷、病理標(biāo)本類型、標(biāo)本的采集方法、初始治療直接采取初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（PDS）還是新輔助化療（NACT）后再行間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（IDS），以及IDS的時機等，而初始治療方法的實施又關(guān)系到后續(xù)治療的效果。因此，卵巢癌診治的正確性要從源頭抓起，體現(xiàn)科學(xué)決策^[3]。

首先是診斷，卵巢癌的診斷必須依據(jù)病理診斷，不能僅憑臨床表現(xiàn)、體征和血清腫瘤標(biāo)記物就診斷卵巢癌。其次，PDS始終是晚期卵巢癌患者的首選治療方法。當(dāng)PDS不能達(dá)到滿意腫瘤減滅水平或有圍手術(shù)期高風(fēng)險時，NACT+IDS才是合理的替代治療方法。對于臨床擬診晚期卵巢癌且擬行NACT+IDS者，推薦超聲引導(dǎo)下的組織穿刺、腹水細(xì)胞塊+免疫細(xì)胞化學(xué)染色來進行病理學(xué)診斷。需要強調(diào)的是，必須有了病理診斷，才能開始實施NACT，且對晚期患者不建議常規(guī)使用NACT^[3]。

婦產(chǎn)科在線：國內(nèi)外指南一致認(rèn)為，手術(shù)是卵巢癌治療的基石。請您談?wù)勍砥诼殉舶┗颊叩氖中g(shù)原則及質(zhì)量控制。

余進進教授：手術(shù)是卵巢癌治療的基石，術(shù)后殘留病變的大小與卵巢癌患者的預(yù)后密切相關(guān)，是主要的獨立預(yù)后因素。因此，無論是PDS，還是NACT后的IDS，手術(shù)的終極目標(biāo)是達(dá)到無肉眼可見殘留病灶（R0），以期獲得更好的生存。為達(dá)滿意減瘤術(shù)，可切除脾臟、腸管和膽囊，切除部分或全部胰腺、肝臟和膈肌等，切除術(shù)前影像評估或術(shù)中探查的可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，對臨床陰性淋巴結(jié)則無需切除。就具體個體而言，可以考慮對體能狀態(tài)較好和能達(dá)到R0的卵巢癌患者進行多學(xué)科的MDT^[1,3,4,5]。

關(guān)于手術(shù)的路徑，也是應(yīng)該高度重視的問題。開腹手術(shù)是國內(nèi)外卵巢癌診治指南一致推薦的首選方式^[3]。卵巢癌手術(shù)中還要遵循無瘤原則。例如，卵巢上的占位如為囊實性且伴有腫瘤標(biāo)記物的升高，術(shù)前考慮不能除外惡性，但無明確卵巢外轉(zhuǎn)移證據(jù)的情況下，應(yīng)避免輕率穿刺造成包膜破裂導(dǎo)致腫瘤播散，手術(shù)應(yīng)避免剔除，以盡量完整切除為宜?？梢赡[瘤轉(zhuǎn)移的增大淋巴結(jié)應(yīng)整塊完整切除，避免直接鉗夾或牽拉導(dǎo)致包膜破裂。卵巢癌術(shù)畢應(yīng)用大量蒸餾水反復(fù)沖洗腹盆腔，切除腫瘤后做關(guān)腹等操作時應(yīng)更換手套，避免切口的種植轉(zhuǎn)移^[4]。

腹膜是卵巢癌最常見的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)部位之一，腹膜廣泛病變的處理關(guān)系到患者預(yù)后，應(yīng)該給予足夠的重視。廣泛性壁層腹膜切除術(shù)（TPP），也稱為“卷地毯式”腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，能徹底切除腹盆腔腹膜表面的播散性種植轉(zhuǎn)移灶，助力實現(xiàn)R0并減少復(fù)發(fā)。TPP對手術(shù)醫(yī)生的手術(shù)技能、醫(yī)院的多學(xué)科團隊和重癥監(jiān)護水平要求較高，規(guī)范而徹底的TPP才能保證手術(shù)的有效性和安全性^[3,4]。

由于卵巢癌的手術(shù)復(fù)雜，技術(shù)要求高，且經(jīng)常涉及多系統(tǒng)多臟器，應(yīng)該由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的有經(jīng)驗的婦科腫瘤醫(yī)生，在有資質(zhì)開展多學(xué)科聯(lián)合會診Ⅳ級手術(shù)的醫(yī)療機構(gòu)施行。經(jīng)過培訓(xùn)的婦科腫瘤?？漆t(yī)師能夠顯著提高滿意減瘤術(shù)的達(dá)成率，從而使患者獲得生存上的獲益。如患者由基層醫(yī)院普通婦科醫(yī)生接診，疑診為卵巢癌，或在普通婦科手術(shù)后確診為卵巢癌，均應(yīng)轉(zhuǎn)診到婦科腫瘤專業(yè)醫(yī)生及機構(gòu)進行后續(xù)規(guī)范診治^[4]。

婦產(chǎn)科在線：化療是卵巢癌治療的重要環(huán)節(jié)，在卵巢癌患者的全程管理中起著不可替代的作用。請您和大家談?wù)勔?guī)范化的新輔助化療和術(shù)后輔助化療。

余進進教授：晚期卵巢癌患者的化療包括手術(shù)前的新輔助化療和術(shù)后的輔助化療。二者的化療方案和藥物選擇基本一致，只是療程有所不同。

1、新輔助化療

晚期上皮性卵巢癌患者行NACT前必須獲得病理診斷，不能根據(jù)盆腔包塊伴腹水、腹水細(xì)胞學(xué)檢查、CA125/CEA比值來診斷卵巢癌?？蛇x擇經(jīng)超聲或CT介入下盆腹腔包塊穿刺活檢、穿刺獲得腹水進行腹水細(xì)胞塊病理檢查、腹腔鏡直視下取得活檢，進行組織病理學(xué)診斷。

無法獲得惡性證據(jù)、不能除外結(jié)核等感染性疾病、不能排除卵巢轉(zhuǎn)移性腫瘤，病理提示可能為交界性、低級別腫瘤，黏液性癌或透明細(xì)胞癌，均不適合行NACT^[4]。

NACT應(yīng)在明確診斷后盡快進行，經(jīng)典方案為紫杉醇+卡鉑3周方案，不建議常規(guī)加用貝伐珠單抗。晚期上皮性卵巢癌患者對鉑類化療反應(yīng)良好，行2~4個NACT療程后由多學(xué)科團隊評估化療效果，并對患者的全身狀況及合并癥進行全面評估，無手術(shù)禁忌證，應(yīng)及時正規(guī)行IDS，爭取最大程度地切除腫瘤。應(yīng)避免無指征增加NACT療程數(shù)，更應(yīng)杜絕“只化療且不手術(shù)”方案^[4]。

NACT不能成為醫(yī)師規(guī)避手術(shù)風(fēng)險的舒適區(qū)，應(yīng)做好NACT聯(lián)合IDS應(yīng)用指征的選擇。目前，國內(nèi)外的指南或共識一致推薦，NACT聯(lián)合IDS適用于經(jīng)評估PDS術(shù)中難以實現(xiàn)滿意減瘤術(shù)的Ⅲ~Ⅳ期卵巢癌患者，或一般體能狀態(tài)較差難以耐受PDS的晚期卵巢癌患者。臨床中常采用Suidan多因素評估表和Fagotti標(biāo)準(zhǔn)評估術(shù)前腫瘤可切除風(fēng)險，Suidan評分≥3分或Fagotti評分≥8分時推薦行NACT聯(lián)合IDS^[5]。

2、術(shù)后輔助化療

卵巢癌患者即使手術(shù)達(dá)到R0，仍然有大量的殘留癌細(xì)胞。因此，化療是重要的繼續(xù)治療方法，是減少復(fù)發(fā)的關(guān)鍵措施。術(shù)后化療不是簡單的“照章辦事”，在選擇正確的化療方案的同時還要做到按時、足量、規(guī)范的化療，并及時、正確地處理不良反應(yīng)等。卵巢癌患者手術(shù)后首選的化療方案是紫杉醇+卡鉑（或順鉑），一般需要6個療程，給藥途徑以靜脈化療為主，對達(dá)到滿意減瘤的患者也可以聯(lián)合靜脈與腹腔化療。對III期患者在IDS后推薦順鉑腹腔熱灌注化療^[3]。

在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗可有效延長患者的無進展生存期（PFS）。至于特殊類型的卵巢癌患者，可選用紫杉醇+鉑類化療以外的方案，如卵巢黏液性癌可采用胃腸道腫瘤的化療方案，透明細(xì)胞癌可選用伊立替康和順鉑等^[4,5]。

強調(diào)術(shù)后對患者進行有關(guān)化療的宣教，對化療不良反應(yīng)做好預(yù)防、觀察和處理，以保證正規(guī)足量化療的順應(yīng)性。不應(yīng)隨意改變化療方案、增減劑量和療程數(shù)。化療劑量應(yīng)根據(jù)指南按照體表面積或血藥濃度-時間曲線下面積，每療程重新計算核定?；熼g歇期應(yīng)注意不良反應(yīng)的監(jiān)測、觀察、記錄和處理。每3個療程進行影像學(xué)及血清腫瘤標(biāo)記物的檢查，全面評估療效。不建議僅根據(jù)1~2個化療療程后的血清腫瘤標(biāo)記物變化及影像學(xué)表現(xiàn)判斷化療無效，隨意頻繁更改化療方案^[4]。

總之，對于卵巢癌這種惡性程度高、病程復(fù)雜、治療困難的疾病，需要規(guī)范多學(xué)科綜合治療，給患者提供個體化、連續(xù)性、多學(xué)科整合的診療，而徹底手術(shù)、正規(guī)化療、適宜的維持治療、定期隨訪是保證治療效果的基本要素。要真正實現(xiàn)以患者為中心的全程管理，需要醫(yī)學(xué)界、患者和家屬緊密合作，付出更多的努力，盡可能改善患者的生存期和生活質(zhì)量^[3,4]。

婦產(chǎn)科在線：手術(shù)-化療-維持治療被稱為晚期卵巢癌患者初始治療的“三駕馬車”。請您和大家介紹貝伐珠單抗和PARP抑制劑在晚期卵巢癌患者維持治療中的應(yīng)用規(guī)范及進展。

張敏敏教授：近年來，隨著抗血管生成藥物和PARP抑制劑在晚期卵巢癌患者治療中的應(yīng)用，維持治療呈現(xiàn)出與手術(shù)和化療同等的重要性。上皮性卵巢癌患者，在初始治療結(jié)束且獲得臨床緩解后開始維持治療，可以最大程度地延長無疾病進展期，提高臨床治緩解率。目前，用于初始卵巢癌患者維持治療的靶向藥物主要有貝伐珠單抗、奧拉帕利及尼拉帕利等^[1,5]。

1、貝伐珠單抗的使用

對于具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的晚期卵巢癌患者，如Ⅳ期、Ⅲ期腫瘤負(fù)荷大行NACT后再行IDS、初次減瘤術(shù)有肉眼殘留及合并大量胸腹水者，術(shù)后化療可同時聯(lián)合貝伐珠單抗治療，在腫瘤達(dá)到完全緩解或部分緩解停用化療后，再給予序貫貝伐珠單抗維持治療1年以上，可顯著推遲復(fù)發(fā)時間^[4]。研究發(fā)現(xiàn)，延長維持治療使用貝伐珠單抗的時間并不改善患者的PFS和總生存期（OS）^[5]。隨著PARP抑制劑的出現(xiàn)，目前僅在不存在同源重組修復(fù)缺陷（HRD）的患者中，推薦貝伐珠單抗單藥維持治療^[1]。

2、PARP抑制劑維持治療

PARP抑制劑主要適用于Ⅲ~Ⅳ期初始化療后達(dá)完全緩解或部分緩解的高級別漿液性癌和子宮內(nèi)膜樣癌，也適用于其他組織學(xué)類型伴有BRCA1/2突變的晚期患者，一般在一線化療結(jié)束后8周左右開始使用PARP抑制劑進行維持治療。PARP抑制劑可延長晚期患者的PFS，已成為目前一線維持治療的首選藥物[5]。

各大指南根據(jù)高級別循證證據(jù)SOLO-1、PAOLA-1、PRIMA等晚期卵巢癌患者一線維持治療研究的結(jié)果，給出了不同PARP抑制劑的相應(yīng)適應(yīng)證。PARP抑制劑維持治療的最大獲益人群是BRCA突變或HRD陽性者^[3]。例如，SOLO-1和PAOLA-1研究的長期隨訪表明，奧拉帕利、奧拉帕利+貝伐珠單抗用于BRCA突變和HRD陽性晚期卵巢癌患者的一線維持治療，不僅PFS明顯延長，而且OS也有獲益，助力患者實現(xiàn)長生存^[6,7]。

可以說，PARP抑制劑作為晚期卵巢癌患者手術(shù)和化療結(jié)束后的維持治療，改變了這些患者的治療模式和預(yù)后，為患者帶來了臨床治愈的希望。建議新診斷的晚期卵巢癌患者常規(guī)進行BRCA1/2基因檢測，結(jié)果陰性者補充檢測HRD狀態(tài)。PARP抑制劑用于一線維持治療的選擇主要依據(jù)初始化療聯(lián)合貝伐珠單抗的使用情況及BRAC1/2、HRD狀態(tài)。初始化療中聯(lián)合使用貝伐珠單抗者，維持治療時可選擇PARP抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗^[3,5]。

婦產(chǎn)科在線：卵巢癌治療的復(fù)雜性和長期性，決定了多學(xué)科團隊輔助的必要性。請您結(jié)合臨床經(jīng)驗，和大家談?wù)劧鄬W(xué)科團隊在卵巢癌患者診療中的意義。

張敏敏教授：由于卵巢癌治療的復(fù)雜性和長期性，傳統(tǒng)的“一醫(yī)一患”或“?？漆t(yī)師治療?？撇　钡哪Ｊ皆絹碓诫y以提供最優(yōu)診治方案。因此，卵巢癌的診療應(yīng)該在具備專業(yè)多學(xué)科團隊（MDT）、有條件有資質(zhì)開展多學(xué)科聯(lián)合會診的三級綜合醫(yī)院、腫瘤醫(yī)院或?qū)？漆t(yī)院進行，不具備條件者應(yīng)及時轉(zhuǎn)診上級醫(yī)療機構(gòu)，避免誤診誤治^[2,4]。

卵巢癌的MDT會診通常由婦科腫瘤、肝膽外科、胃腸外科、腫瘤內(nèi)科、放射診斷、組織與分子病理、放療等專業(yè)人員組成，必要時還需要麻醉科、重癥監(jiān)護、生殖醫(yī)學(xué)、營養(yǎng)科等多個學(xué)科專家介入。對晚期卵巢癌病例進行MDT討論，有助于確?；颊攉@得全面科學(xué)的綜合治療方案，保障手術(shù)的高質(zhì)量與圍手術(shù)期的安全性，護航藥物治療和全程管理，提高治療的成功率。此外，MDT會診也有助于培養(yǎng)相關(guān)專業(yè)的中青年醫(yī)生，積極參與到卵巢癌患者的診治工作中^[3,4]。

新診斷卵巢癌需提請MDT會診討論的情況包括但不限于：①高度懷疑為晚期卵巢癌，需要明確組織學(xué)分型及組織來源；②減瘤手術(shù)術(shù)前評估風(fēng)險；③NACT療效評估及IDS時機選擇；④輔助治療療效不佳，腫瘤耐藥、進展或需更改治療方案；⑤罕見病理類型；⑥分子檢測、基因檢測結(jié)果的解讀及相關(guān)臨床決策；⑦特殊人群，如年輕患者、妊娠期女性^[2,4]。

婦產(chǎn)科在線：如今，醫(yī)學(xué)界對晚期卵巢癌患者實行全程管理的理念已達(dá)成共識。請您和大家分享全程管理和宣教在卵巢癌患者規(guī)范化診療中的作用。

張敏敏教授：由于維持治療的突破性進展，改變了晚期卵巢癌患者原有的治療模式，使其預(yù)后有了顯著改善，臨床治愈成為可能，卵巢癌也因此轉(zhuǎn)變成為慢性疾病，借鑒高血壓、糖尿病等慢性疾病的管理模式，卵巢癌的診療從診斷、手術(shù)、化療到維持治療，再到隨訪、生活質(zhì)量維護、患者教育等有了比較完整的管理體系。現(xiàn)在，通過長期的全程管理有望有效控制病程進展，這也是對卵巢癌患者主張全程管理的緣由^[3]。

要做好卵巢癌患者的全程管理，從患者初診開始，就要制定一個全面規(guī)范的診療管理計劃，治療前的決策、手術(shù)的徹底性、規(guī)范的化療、維持治療和隨訪，這是管理卵巢癌患者的長期計劃，也是關(guān)鍵步驟。這些步驟環(huán)環(huán)相扣，如果一個環(huán)節(jié)沒有處理好，勢必會影響下一個環(huán)節(jié)的結(jié)果，并且難以彌補。因此，在長期管理中，療效評估、不良反應(yīng)監(jiān)測是必不可少的環(huán)節(jié)，規(guī)律隨訪、定期檢測腫瘤標(biāo)志物以及影像學(xué)變化尤為重要。通過定期隨訪，可以及時發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的跡象，為患者爭取到早期干預(yù)和治療的機會^[3,4]。

除了科學(xué)的進步和醫(yī)護的努力，腫瘤患者對疾病的認(rèn)識、對治療的了解和配合至關(guān)重要。卵巢癌病程漫長、且易復(fù)發(fā)，對患者來說，無論心理、生理還是經(jīng)濟上均面臨極大挑戰(zhàn)。一旦罹患卵巢癌，患者和醫(yī)生之間應(yīng)建立起長期的治療與隨訪的關(guān)系，醫(yī)患并肩戰(zhàn)斗，以爭取長期生存和較高生活質(zhì)量為目標(biāo)。例如，初次診斷時醫(yī)患充分交流病情，制定治療措施時患者充分知情，了解治療帶來的不適及獲益，重視治療后規(guī)律隨訪，這些針對患者的宣教有助于提高她們對治療的依從性^[4]。

當(dāng)然，建議醫(yī)院為隨訪復(fù)診的患者提供方便的預(yù)約途徑，最好開設(shè)隨訪門診，這樣患者在治療及復(fù)查的同時，醫(yī)生也可以方便地給予患者必要的心理干預(yù)和康復(fù)指導(dǎo)，同時傳播正確的健康知識，幫助患者正確認(rèn)識卵巢癌、治療卵巢癌，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。對患者來說，心理和生活習(xí)慣的調(diào)整也是治療過程中不可或缺的部分?？祻?fù)過程中的全面干預(yù)，是提高患者機體耐受性、保障生活質(zhì)量的重要途徑。

參考文獻

1. 中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會. 卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（2021年版）[J]. 中國癌癥雜志, 2021, 31 (6): 490-500.

2. 中國醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科醫(yī)師分會婦科腫瘤學(xué)組. 卵巢惡性腫瘤多學(xué)科團隊協(xié)作診治的中國專家共識. 中華婦產(chǎn)科雜志2021, 56(12). 

3. 張國楠．“川腫”卵巢癌患者全程管理“六句箴言”實踐與解析[J].腫瘤預(yù)防與治療, 2024, 37 (3): 361-366.

4. 曹冬焱. 卵巢癌規(guī)范化診療與進展. 中國臨床醫(yī)生雜志, 2023, 51 (3): 268-271.

5. 劉亞娜, 郭瑞霞. 卵巢癌初始治療和復(fù)發(fā)治療的現(xiàn)狀. 實用腫瘤雜志, 2024, 39(5): 407-412.

6. Ray-Coquard, et al. Olaparib plus bevacizumab first-line maintenance in ovarian cancer: final overall survival results from the PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial. Annals of Oncology May 19, 2023. 

7. DiSilvestro P, et al. Overall Survival With Maintenance Olaparib at a 7-Year Follow-Up in Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer and a BRCA Mutation: The SOLO1/GOG 3004 Trial. J Clin Oncol 2022.

專家簡介

余進進教授

無錫市江南大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科（省級臨床重點?？疲┲魅?/span>

主任醫(yī)師 教授 博士生導(dǎo)師 學(xué)科帶頭人 教研室主任

全國五一勞動獎?wù)芦@得者

全國普通高等醫(yī)學(xué)院校五年制臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)“婦產(chǎn)科學(xué)”副主編

中國癌癥基金會宮頸癌篩查協(xié)作組成員

衛(wèi)生部臨床醫(yī)生科普項目醫(yī)學(xué)科普專家

江蘇省醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤分會副主任委員

江蘇省醫(yī)師協(xié)會第三屆婦產(chǎn)科分會副會長

江蘇省醫(yī)學(xué)會第九屆婦產(chǎn)科分會副主任委員

江蘇省醫(yī)學(xué)會第一屆生殖健康分會委員        

江蘇省醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)組副組長

無錫市首席醫(yī)師（婦科專業(yè)）

張敏敏教授

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 

副主任醫(yī)師 醫(yī)學(xué)博士 碩士研究生導(dǎo)師

中華醫(yī)學(xué)會計劃生育學(xué)分會青年委員

中國抗癌協(xié)會中西醫(yī)整合宮頸癌專委會委員

中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會婦科分會委員

安徽省婦幼保健協(xié)會婦科腫瘤防治專業(yè)委員會副主任委員

安徽醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科分會單孔腔鏡學(xué)組常務(wù)委員

安徽省抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員

安徽省抗癌協(xié)會安徽省分會近距離治療專業(yè)委員會委員

安徽省婦產(chǎn)科學(xué)會婦科整復(fù)學(xué)組成員

安徽省盆底康復(fù)專業(yè)委員會委員

安徽省醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松及骨礦鹽疾病分會青年委員

聲明：本材料由阿斯利康支持，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。

審批編號：CN-148866 

過期日期：2025-12-4