多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，BRCA突變或HRD陽性晚期卵巢癌患者能從PARP抑制劑單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療中顯著獲益，有效延長無進(jìn)展生存期（PFS）甚至總生存期（OS）。對比而言，HRD陰性晚期卵巢癌患者的維持治療的效果常沒有那么理想。然而，卵巢癌患者中僅約50%患者攜帶HRD^[1]。那么，對于剩下的一半HRD呈陰性的患者，該如何選擇維持治療方案才能實(shí)現(xiàn)臨床最大獲益？PARP抑制劑是否為優(yōu)選方案？

在本文中，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院任玉蘭教授將立足循證數(shù)據(jù)及指南，全方位闡述HRD陰性卵巢癌患者如何選擇維持治療方案。

一、HRD陽性晚期卵巢癌患者一線維持治療

目前，卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是手術(shù)+化療+PARP抑制劑維持治療。根據(jù)基因檢測結(jié)果，可以將新診斷晚期卵巢癌患者分為BRCA突變、BRCA野生型HRD陽性以及HRD陰性3類，不同的基因分型最佳的維持治療方案也不同。

新診斷的BRCA野生型晚期卵巢癌患者，《2024NCCN卵巢癌指南》推薦：化療時未聯(lián)合貝伐珠單抗達(dá)CR/PR，可選擇尼拉帕利、盧卡帕利維持治療，主要基于高循證級別的PRIMA、ATHENA-MONO的III期臨床研究結(jié)果；新診斷的BRCA野生型/HRD陽性晚期卵巢癌患者，化療時聯(lián)合貝伐珠單抗達(dá)CR/PR，可選擇奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療，這是基于高循證級別的PAOLA-1隨機(jī)III期臨床研究，證據(jù)等級為1類，同時指南新增“若奧拉帕利不能耐受，可選擇尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗”，這是基于II期單臂的OVARIO研究，證據(jù)等級為2A類^[9]。

圖1：2024NCCN指南一線維持治療推薦

完整證據(jù)鏈，強(qiáng)力保障PARP抑制劑脫穎而出

SOLO-1研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心的III期臨床研究，用于評估奧拉帕利作為一線單藥維持治療在新診斷BRCA1/2突變的晚期卵巢癌患者中的療效和安全性。在整個卵巢癌臨床研究探索歷史中，SOLO-1研究是一項(xiàng)“史詩級”的突破。它首次證實(shí)了奧拉帕利用于BRCA突變卵巢癌患者的一線維持治療能顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險（中位PFS：56.0個月 vs 13.8個月；HR=0.33；95% CI 0.25~0.43）。最新隨訪數(shù)據(jù)也提示，奧拉帕利使患者的總體死亡風(fēng)險顯著降低（7年OS率：67.0% vs 46.5%；中位OS：NR vs 75.2個月；HR=0.55；95% CI 0.40~0.76）^[2]。

圖2：SOLO-1研究的中位OS結(jié)果

PAOLA-1是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、III期臨床研究，旨在評估接受含鉑化療+貝伐珠單抗治療的新診斷晚期卵巢癌患者使用奧拉帕利+貝伐珠單抗 vs 安慰劑+貝伐珠單抗一線維持治療的療效。結(jié)果顯示，奧拉帕利顯著改善HRD陽性患者中位PFS，達(dá)46.8個月，較對照組延長29.2個月；中位OS分別為75.2個月 vs 57.3個月，5年OS率分別為65.5% vs 48.4%（見圖1）。繼SOLO-1研究后，PAOLA-1研究將奧拉帕利的卵巢癌一線維持治療適應(yīng)癥從BRCA突變?nèi)巳簲U(kuò)展至HRD陽性人群^[3]。

圖3：PAOLA-1研究中HRD陽性人群OS結(jié)果

緊隨奧拉帕利，尼拉帕利及盧卡帕利也逐一在晚期卵巢癌的維持治療中被證實(shí)可有效延長PFS。此外，在2024 歐洲內(nèi)科腫瘤學(xué)會（ESMO）年會上，PRIMA研究的OS等最新數(shù)據(jù)發(fā)布。在整體人群中，尼拉帕利較安慰劑降低34%的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險，中位PFS分別為13.8個月和8.2個月（HR=0.66，95%CI 0.56~0.79）中位OS為46.6個月vs安慰劑組48.8個月（HR=1.01，95% CI 0.84~1.23）。在HRD陽性人群中，兩組的中位PFS分別為24.5個月和11.2個月（HR=0.52，95%CI 0.40~0.68），中位OS為71.9個月 vs 69.8個月，HR=0.95。在亞組分析中，HRD陰性患者的中位PFS時間分別為8.4個月和5.4個月（HR=0.65，95%CI 0.49~0.87），其獲益程度小于BRCA突變患者和HRD陽性患者^[4]。

圖4、PRIMA研究HRd人群OS結(jié)果

在中國人群中開展的PRIME研究顯示，在新診斷卵巢癌患者全人群中，尼拉帕利組、安慰劑組的中位PFS分別為24.8個月和8.3個月（HR=0.45，95%CI 0.34~0.60），但由于研究開展的時間較短，OS數(shù)據(jù)尚未成熟。該研究采用尼拉帕利個體化起始劑量，安全性相較于PRIMA研究得到改善^[5]。

ATHENA-MONO研究是一項(xiàng)國際性、隨機(jī)、雙盲、III期試驗(yàn)，分析盧卡帕利作為卵巢癌患者一線維持治療的效果。結(jié)果顯示，盧卡帕利組與安慰劑組的中位PFS為20.2個月和9.2個月（HR=0.52，95%CI 0.40~0.68）。與全人群相比，HRD隊(duì)列的PFS數(shù)據(jù)更高，接受盧卡帕利的患者中位PFS為28.7個月^[6]。

由此可見，在我國，對于BRCA突變患者，奧拉帕利、尼拉帕利等PARP抑制劑單藥維持治療均能帶來確切獲益；對于初始治療化療聯(lián)合貝伐珠單抗BRCA野生型/HRD陽性患者，奧拉帕利+貝伐珠單抗效果顯著。然而，在HRD陰性或未知的患者中，PARP抑制劑單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療作用有限。如何使HRD陰性患者實(shí)現(xiàn)臨床獲益是我們目前的治療難點(diǎn)，需要進(jìn)一步的探索。

二、新診斷HRD陰性卵巢癌維持治療方案

首先，在討論不同方案的療效之前，先來看看最權(quán)威的指南對維持治療方式的推薦。

對于新診斷的BRCA野生型/HRD陰性卵巢癌，《2024NCCN卵巢癌指南》指出，化療達(dá)CR/PR后，如果患者在化療時聯(lián)用了貝伐珠單抗，那么可以選擇貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療，這是主要基于GOG-218研究；如果患者在化療時沒有聯(lián)用貝伐珠單抗，可以選擇尼拉帕利進(jìn)行維持治療，這項(xiàng)推薦主要基于PRIMA及PRIME研究^[9]。相較于2024NCCN指南，對于化療時聯(lián)合貝伐珠單抗的患者，我國今年新發(fā)布的《卵巢癌臨床實(shí)踐指南2024版》也推薦尼拉帕利+貝伐珠單抗維持治療（2B類）；化療時未聯(lián)合貝伐珠單抗的患者，《卵巢癌臨床實(shí)踐指南2024版》及《CSCO卵巢癌診療指南2024》新增加了氟唑帕利一線維持治療，主要是基于FZOCUS-1，HRD陰性卵巢癌亞組中位PFS分別16.6個月 vs 5.6個月。

貝伐珠單抗被批準(zhǔn)用于晚期卵巢癌的維持治療是基于GOG-218研究的陽性結(jié)果。該研究納入1873例受試者，被分為3組。 第1組患者：正?；煟坏?組患者：化療中加入貝伐珠單抗；第3組患者：化療中加入貝伐珠單抗，化療后貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療。研究結(jié)果顯示，第3組和第1組相比，疾病進(jìn)展的風(fēng)險降低了28%，中位PFS提高3.8個月（14.1個月 vs. 10.3個月）。 然而，3組的OS結(jié)果分析顯示，組1（41.1個月）、組2（40.8個月）、組3（43.4個月）并沒有顯著差異，貝伐珠單抗并不能帶來總生存期獲益^[8]。

總之，對于晚期卵巢癌患者，無論HRD狀態(tài)如何，我們需要從卵巢癌全程管理層面出發(fā)，統(tǒng)籌安排貝伐珠單抗和PARP抑制劑的使用時機(jī)，以求獲得最佳療效。

三、鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療方案

基于SOLO2、OPNION、L-MOCA、NOVA等研究，《2024NCCN卵巢癌指南》推薦：鉑敏感復(fù)發(fā)患者，如果既往治療未使用過PARP抑制劑，或者既往使用PARP抑制劑治療時疾病未進(jìn)展，維持治療優(yōu)先考慮選擇PARP抑制劑，但需進(jìn)行基因檢測確定攜帶BRCA1/2胚系或體系基因突變。攜帶胚系BRCA突變可使用尼拉帕利；攜帶胚系或體系BRCA突變可使用奧拉帕利或盧卡帕利。鑒于Study-19，NOVA，ARIEL-3等臨床研究的總生存時間（OS）數(shù)據(jù)，在BRCAwt隊(duì)列中使用PARP抑制劑并無OS獲益，因此，指南不再推薦奧拉帕利、尼拉帕利和盧卡帕利用于BRCAwt鉑敏感復(fù)發(fā)患者的維持治療^[9]。

圖5：2024NCCN指南鉑敏感維持治療推薦

與奧拉帕利相關(guān)的研究

SOLO2研究^[10,11]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅲ期臨床研究。結(jié)果顯示，奧拉帕利組和安慰劑組患者的中位PFS分別為19.1個月和5.5個月（HR=0.30，95%CI：0.22～0.41，P＜0.0001）；OS分析顯示，奧拉帕利組和安慰劑組患者的中位OS分別為51.7個月和38.8個月（HR=0.74，95%CI 0.54~1.00，P=0.054），安慰劑組中38%的患者后續(xù)接受PARP抑制劑治療，校正安慰劑組交叉用藥后，奧拉帕利組和安慰劑組患者的中位OS分別為51.7個月和35.4個月（HR=0.56，95%CI 0.35~0.97）。本研究首次證實(shí)奧拉帕利維持治療可以使BRCA突變鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者OS有臨床意義的獲益。

OPNION研究^[12]是一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽的IIIb期臨床研究，納入既往接受過≥2線含鉑方案治療的非gBRCA突變鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者。研究結(jié)果顯示，對于非gBRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)患者，使用奧拉帕利單藥維持治療的中位PFS為9.2個月；中位OS為32.7個月；24個月和30個月 Kaplan-Meier OS率分別為65.8%和54.9%。

L-MOCA 研究是針對亞洲鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的Ⅲ期單臂研究，其中91.5% 為中國患者，中期OS數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪時間為40個月，ITT人群mOS達(dá)到了54.4個月，42個月的OS率為59.7%，中位PFS為16.1個月（95%CI 13.3~18.3）；其中BRCAm亞組的mOS還未達(dá)到（51.9 個月~NE），中位PFS達(dá)21.2個月（95%CI 16.4~24.9）；BRCA野生型/HRD陽性亞組和HRP亞組的mOS分別為54.6個月和37.2個月。研究提示，奧拉帕利在亞洲鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者展現(xiàn)出長期生存獲益及良好的安全性，且無論BRCA和HRD的狀態(tài)如何，在中國奧拉帕利鉑敏感復(fù)發(fā)人群適應(yīng)證未發(fā)生變化。這是繼SOLO2、OPINION研究后奧拉帕利療效的又一力證^[18]。

與尼拉帕利相關(guān)的研究

NOVA研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期研究，評估尼拉帕利維持治療鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者。中位隨訪16.9個月時進(jìn)行的初步分析結(jié)果顯示，無論胚系BRCA突變陰性或陽性，尼拉帕利維持治療均可延長中位PFS[16]。然而，最終OS分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在非胚系BRCA突變隊(duì)列中，尼拉帕利組和安慰劑組中位OS分別為31.0個月和34.8個月，HR為1.06。

NORA研究是對中國鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者開展的采用尼拉帕利個體化起始劑量的Ⅲ期隨機(jī)對照研究。OS 最終分析顯示，gBRCA突變患者的mOS分別是56個月和47.6個月（HR=0.86；95%CI 0.46~1.58），安慰劑組中57.1%的患者后續(xù)接受PARP抑制劑治療；非gBRCA突變患者的mOS分別是46.5個月和46.9個月（HR=0.87；95%CI 0.56~1.35），提示尼拉帕利個體化起始劑量可為不同BRCA狀態(tài)的中國鉑敏感復(fù)發(fā)性患者帶來OS獲益趨勢。

四、卵巢癌治療的最新研究進(jìn)展

1、卵巢癌靶向治療進(jìn)展

（1）靶向FRα的ADC藥物

被譽(yù)為“魔法子彈”的ADC藥物是腫瘤領(lǐng)域的新秀，為卵巢癌的治療帶來的新選擇、新希望?；赟ORAYA、MIRASOL、PICCOLO研究的陽性結(jié)果，全球首個針對FRα陽性卵巢癌的ADC藥物索米妥昔單抗（MIRV）被2024NCCN卵巢癌指南推薦用于鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌、鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌。其中，PICCOLO研究是一項(xiàng)單臂II期臨床試驗(yàn)，旨在評估MIRV在PSOC患者中的療效和安全性。截至2024年1月17日，共有79例患者入組。結(jié)果顯示，MIRV治療患者的ORR為51.9%。研究結(jié)果表明MIRV在FRα高表達(dá)的PSOC患者中展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，并且具有良好的耐受性。

未來可研究的方向?yàn)镸IRV聯(lián)合其他藥物的效果、可否將MIRV提到一線治療取代紫杉醇等。雖然MYRASOL研究成效較好，但仍需認(rèn)識到ADC的局限性，且SORAYA研究中初篩時僅有36%的患者 存在FRα高表達(dá)。對耐藥復(fù)發(fā)患者的治療探索仍在繼續(xù)，針對其他靶點(diǎn)和有效載荷不同細(xì)胞毒性藥物的ADC也在相應(yīng)研發(fā)中。

（2）靶向HER2的藥物

盡管在卵巢癌中HER2基因擴(kuò)增較為罕見，但在一些高表達(dá)HER2的卵巢癌患者中，HER2靶向藥物如帕妥珠單抗等顯示出治療效果。其臨床應(yīng)用價值仍有很大的探索空間。

2、卵巢癌免疫治療進(jìn)展

免疫治療在登上腫瘤治療用藥的大舞臺后，在卵巢癌治療中“屢屢碰壁”，比如IMagyn050、GOG 3015等研究均未取得陽性結(jié)果。但是，免疫治療作為一種極具前景的治療手段，有望為卵巢癌患者帶來更多獲益可能，因此如何進(jìn)一步發(fā)揮免疫治療療效，相關(guān)探索一直在進(jìn)行中。

基于聯(lián)合用藥的協(xié)同增效理論，目前提出的方案包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）聯(lián)合化療、ICIs聯(lián)合抗血管生成等。另外，研究顯示，PARP抑制劑可增加腫瘤突變負(fù)荷、提高PD-L1表達(dá)，以增強(qiáng)ICIs的反應(yīng)率，由此PARP抑制劑與抗PD-1/PD-L1單抗存在協(xié)同效應(yīng)?，F(xiàn)在，PARP抑制劑+抗PD-1/PD-L1單抗的臨床研究也正在如火如荼地開展，以期為臨床注入新活力。

四、小結(jié)

一些新的治療方案正在探索中，已經(jīng)嘗試的治療模式包括化療聯(lián)合免疫、化療加免疫加抗血管生成以及化療聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑等，相信未來有更多的臨床研究能給卵巢癌患者帶來生存獲益。但在目前，對于HRD陰性卵巢癌患者，如果初始治療中加入了貝伐珠單抗的患者，在達(dá)到緩解后可繼續(xù)使用貝伐珠單抗一線維持治療；若患者不幸出現(xiàn)復(fù)發(fā)，鉑敏感復(fù)發(fā)的患者也可以盡快開啟PARP抑制劑二線維持治療。