卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，由于其早期癥狀不明顯，多數(shù)患者確診時已處于晚期，預后較差。近年來，PARP抑制劑在晚期卵巢癌患者的治療中取得了顯著進展，為患者帶來了生的希望。然而，隨著其廣泛應用，PARP抑制劑的安全性問題也日益受到關注。了解其作用機制和不良反應管理策略，對于優(yōu)化卵巢癌患者的治療至關重要。在本文中，中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院高嵩教授、吉林大學第一醫(yī)院楊雷教授將和大家探討PARP抑制劑的作用機制與不良反應管理。

一、2024年Nature發(fā)表研究論文，可能“顛覆”對PARP抑制劑作用機制的理解

楊雷教授：PARP抑制劑是一類靶向抑制PARP1/2蛋白的藥物，主要對BRCA1/2突變或HRD陽性的腫瘤細胞產生“合成致死”效應，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。既往認為，PARP抑制劑的“合成致死”效應主要涉及兩個方面，即抑制PARP-1的催化活性（簡稱“抑制”）和對PARP的捕獲（簡稱“捕獲”）（圖1）^[1]。

圖1. PARP抑制劑“合成致死”效應的兩種主要機制。

然而，就在科學家認為PARP抑制劑發(fā)揮“合成致死”效應的機制已經基本探明的時候，2024年Nature雜志發(fā)表了一篇可能顛覆傳統(tǒng)認知的研究論文。瑞士日內瓦大學Thanos D. Halazonetis團隊進行的最新體外研究顯示，PARP抑制劑是通過抑制PARP1的活性誘發(fā)轉錄-復制沖突，進而導致DNA損傷。此外，Halazonetis團隊還發(fā)現(xiàn)，僅僅抑制PARP1酶活性就足以誘導同源重組缺陷細胞的死亡。這些發(fā)現(xiàn)讓大家對PARP抑制劑的“合成致死”作用有了全新的認知，也有助于研究人員進一步改良PARP抑制劑的療效和副作用^[2]。

二、關注PARP抑制劑不良反應

高嵩教授：PARP抑制劑的最新作用機制提示，PARP抑制劑“合成致死”效應主要是由于無法修復由轉錄-復制沖突，進而導致DNA損傷。因此，研究者認為，降低捕獲潛能可能減低PARP抑制劑的毒性，而不影響療效。

有研究測定了多種PARP抑制劑對PARP催化活性的抑制作用以及對PARP的捕獲能力。其中奧拉帕利對PARP的半抑制濃度（IC50）為1.2 nmol/L，盧卡帕利的IC50為21 nmol/L，尼拉帕利的IC50則為50.5 nmol/L。至于對PARP的捕獲能力，奧拉帕利、盧卡帕利的捕獲能力中等（++），尼拉帕利的捕獲能力較強（+++）（表1）^[3]。此外，有研究表明，PARP抑制劑不同的捕獲能力可能與骨髓毒性有關^[4]。

表1. 部分PARP抑制劑抑制PARP催化活性的能力及對PARP的捕獲能力

PARP抑制劑的常見不良反應包括貧血、中性粒細胞減少、血小板減少、胃腸道反應、疲勞和神經毒性等。一項薈萃分析納入6項隨機對照試驗（RCTs），共2270例卵巢癌患者，評估3種PARP抑制劑（奧拉帕利、尼拉帕利、盧卡帕利）與安慰劑在安全性上的差異。結果顯示，3種PARP抑制劑的不良反應風險存在差異，如圖2所示^[5]。

圖2. PARP抑制劑安全性薈萃分析。

目前國內用于晚期卵巢癌患者治療的PARP抑制劑主要有奧拉帕利、尼拉帕利和氟唑帕利。在卵巢癌患者PARP抑制劑一線維持治療中，SOLO1研究顯示，奧拉帕利組39.6%的患者發(fā)生≥3級不良事件（AE），13%的患者發(fā)生嚴重AE，52.7%的患者因AE致中斷或延遲用藥，28.8%的患者因AE降低劑量，11.9%的患者因AE終止治療^[6]。PRIMA研究結果顯示，尼拉帕利組70.5%的患者發(fā)生≥3級AE，32.2%的患者發(fā)生嚴重AE，79.5%的患者因AE致中斷或延遲用藥，70.9%的患者因AE降低劑量，12.0%的患者因AE終止治療^[7]。FZOCUS-1研究顯示，氟唑帕利組44.6%的患者發(fā)生≥3級治療相關不良反應（TRAE），12.3%的患者發(fā)生嚴重TRAE，0.7%的患者因TRAE終止治療^[8]。

在鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者PARP抑制劑維持治療中，SOLO2研究顯示，奧拉帕利組36.4%的患者發(fā)生≥3級AE，25.0%的患者因AE降低劑量，11.0%的患者因AE終止治療^[9]。NOVA研究結果顯示，尼拉帕利組74.1%的患者發(fā)生≥3級AE，66.5%的患者因AE降低劑量，14.7的患者因AE終止治療^[10]。FZOCUS-2研究顯示，氟唑帕利組47.9%的患者發(fā)生≥3級AE，40.1%患者因AE治療中斷，24.6%因AE降低劑量，1.2%的患者因AE終止治療^[11]。

三、PARP抑制劑不良反應管理

楊雷教授：PARP抑制劑的不良反應在用藥前3個月發(fā)生率較高，大部分為輕中度（1~2級），耐受性優(yōu)于化療。其不良反應具有明顯的劑量相關性，多數(shù)通過減量、停藥、對癥處理可以得到緩解^[12]。

PARP抑制劑血液學不良反應管理

（1）貧血管理

當血紅蛋白≥80 g/L時，可在嚴密監(jiān)測下用藥，同時排除因缺鐵、維生素B12、葉酸和甲狀腺功能異常引起的貧血，可給予補充鐵劑、葉酸、促紅細胞生成素治療。當血紅蛋白＜80 g/L時，建議暫停用藥，給予相應糾正貧血治療；如停藥28天后血紅蛋白仍未恢復至可接受水平，建議終止用藥^[12]。

（2）血小板減少管理

血小板減少發(fā)生隱匿，常表現(xiàn)為無癥狀或皮膚黏膜少量出血，較少發(fā)生嚴重的內臟出血，多在用藥后第1個月出現(xiàn)，在2~3個月后逐漸恢復，可給予促血小板生長因子和輸血小板治療^[12]。

（3）中性粒細胞減少管理

中性粒細胞減少常出現(xiàn)在治療前3個月，大多數(shù)為輕中度，用藥時不建議給予粒細胞集落刺激因子（G-CSF）預防中性粒細胞減少，不推薦使用長效G-CSF治療，可使用短效rhG-CSF^[12]。

高嵩教授：PARP抑制劑非血液學不良反應管理

（1）胃腸道毒性管理

① 惡心、嘔吐：最常見的胃腸道毒性，可預防性使用止吐藥物，建議清淡飲食，避免進食辛辣刺激性食物，服藥后多飲水和睡前服藥可減輕惡心、嘔吐癥狀[12]。

② 腹瀉：輕中度腹瀉可通過調節(jié)飲食、補充水分、口服止瀉藥治療，嚴重腹瀉者需靜脈輸液、補充電解質并服用止瀉藥物^[12]。

③ 便秘：輕中度便秘可使用乳果糖或開塞露改善癥狀，對于直腸完全梗阻或糞便嵌塞，可給予灌腸治療^[12]。

④ 食欲減退：通過改善食物烹飪方法或增加調味劑進行改善^[12]。

（2）疲勞管理    

疲勞是PARP抑制劑的常見不良反應之一，建議用藥時自我監(jiān)測，同時注意消除引起疲勞的誘因^[12]。

（3）神經毒性管理    

神經毒性可表現(xiàn)為失眠、頭痛等癥狀，在出現(xiàn)相關癥狀時需排除中樞神經受累、內分泌異常等，建議在?？漆t(yī)生指導下進行睡眠教育和藥物治療^[12]。

（4）心血管毒性管理   

心血管毒性癥狀包括血壓升高、心悸等，建議治療開始前充分控制高血壓。需要注意的是，CCB類降壓藥通常經過細胞色素酶P450進行代謝，與奧拉帕利、氟唑帕利、帕米帕利等存在藥物間相互作用，具有潛在的毒性增加風險，需注意評估^[12]。

四、小結

高嵩教授/楊雷教授：近期Nature雜志發(fā)表的Halazonetis團隊研究，在一定程度革新了PARP抑制劑的“合成致死”機制，強調對PARP酶的抑制是“合成致死”的關鍵作用。PARP抑制劑不同的捕獲能力可能與骨髓毒性有關。PARP抑制劑常見的不良反應包括中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、胃腸道反應等，其相關不良反應大多為輕中度。了解并妥善管理這些不良反應對于優(yōu)化卵巢癌患者的治療方案至關重要。隨著對PARP抑制劑研究的不斷深入，將為卵巢癌患者的治療帶來更多希望。