編者按：婦科腫瘤是威脅女性健康的常見疾病，而腹腔熱灌注治療（HIPEC）作為其重要的治療方法，日益受到關(guān)注。在腹腔熱灌注治療過程中，藥物的配制和給藥方式十分重要。為了確保治療效果，醫(yī)生需要根據(jù)患者的具體情況，制定個(gè)性化的治療方案，選擇合適的藥物和劑量，同時(shí)注意控制藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，及時(shí)調(diào)整治療方案和護(hù)理措施，以保證患者安全、舒適地度過治療過程。近年來，國內(nèi)學(xué)者提出了適用于我國臨床特點(diǎn)的閉合式HIPEC治療模式，HIPEC在國內(nèi)的應(yīng)用率顯著增加。本文總結(jié)了適用中國婦科腫瘤患者的HIPEC治療方案，為國內(nèi)HIPEC的藥物安全應(yīng)用提供更為全面詳細(xì)的指導(dǎo)。

一、共識(shí)制定背景

婦科腫瘤有發(fā)生腹膜播散的傾向，特別是卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和特殊類型子宮頸癌。婦科腫瘤發(fā)生腹膜播散時(shí)，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合化療是最常用的治療手段，徹底切除腫瘤并及時(shí)進(jìn)行靜脈化療是改善腹膜播散性婦科腫瘤患者預(yù)后的重要方法。但是，即便手術(shù)切除所有可見病灶并規(guī)范完成化療，多數(shù)患者仍會(huì)復(fù)發(fā)，并最終死于惡性腸梗阻，這一現(xiàn)象在卵巢癌患者中尤為常見。腹腔熱灌注治療（HIPEC）是清除腹腔內(nèi)播散性腫瘤的重要手段。因此，藥物是決定HIPEC療效和安全性的關(guān)鍵因素，種族差異會(huì)影響藥代學(xué)和用藥安全性。

二、共識(shí)制定方法學(xué)

本共識(shí)由執(zhí)筆作者基于臨床研究證據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)形成初稿。推薦內(nèi)容遵循“美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南證據(jù)級別和推薦等級”分級法，見表1。

三、HIPEC藥物選擇的基本原則

HIPEC治療中藥物的作用除來自細(xì)胞毒性外，還取決于熱效應(yīng)。能夠用于HIPEC的藥物需要具備以下特點(diǎn)。

（1）加熱后理化性質(zhì)穩(wěn)定；

（2）分子質(zhì)量大，不易穿透腹膜屏障，能夠維持穩(wěn)定且較高的腹膜-血漿濃度比；

（3）不需要通過肝臟代謝，可直接殺傷腫瘤細(xì)胞；

（4）具有良好的組織滲透性；

（5）熱效應(yīng)能夠提高細(xì)胞毒性，即具有溫?zé)嵝?yīng)。

順鉑是HIPEC治療中療效最確切、安全性數(shù)據(jù)最全面的藥物，在臨床實(shí)踐中應(yīng)用最為廣泛。可用于婦科腫瘤HIPEC的藥物和及其特點(diǎn)總結(jié)見表2。

四、中國婦科腫瘤患者HIPEC藥物應(yīng)用推薦

4.1 原發(fā)性卵巢癌

在卵巢癌初始治療中，已有3項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)了順鉑HIPEC的療效（表3）。

OVHIPEC是首個(gè)在卵巢癌患者中證實(shí)HIPEC有效的前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）?；谠撗芯?，NCCN和國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）等國際指南推薦接受新輔助化療的FIGO Ⅲ期卵巢癌患者在中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（IDS）后按照OVHIPEC方案使用大劑量順鉑（100 mg/m²）進(jìn)行HIPEC。但是，OVHIPEC方案的使用特點(diǎn)和不確定性值得關(guān)注。

首先，順鉑為3段式給藥法（圖1a）。治療開始時(shí)給予順鉑總劑量的50%，治療時(shí)間達(dá)到30 min時(shí)再加入總劑量的25%，剩余藥量在治療時(shí)間達(dá)到60 min時(shí)加入，整個(gè)治療持續(xù)90 min。使用這一方法時(shí)，足量順鉑只作用于整個(gè)治療過程的最后30 min；其次，起始30 min為循環(huán)液體加熱階段，患者體內(nèi)溫度并未達(dá)到有效治療溫度（41℃），這一階段內(nèi)順鉑的療效無法完全發(fā)揮；再次，按照OVHIPEC方案采用開放式治療時(shí)（圖1b），術(shù)者需要在患者腹腔內(nèi)進(jìn)行溫度和流量調(diào)控（圖1c），液體揮發(fā)和外溢可導(dǎo)致順鉑實(shí)際使用劑量＜100 mg/m²；最后，由于溫控精度有限，OVHIPEC方案治療溫度僅41℃，無法有效激發(fā)溫?zé)嵝?yīng)從而提高順鉑的細(xì)胞毒性（達(dá)到43℃為最佳溫度）。

腎毒性是影響順鉑HIPEC安全性的重要因素，具有種族差異。亞洲女性使用OVHIPEC方案后出現(xiàn)的腎毒性值得關(guān)注。中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院通過系列臨床研究，為亞洲女性提供了安全系統(tǒng)的順鉑HIPEC治療方案。此外，有證據(jù)顯示硫代硫酸鈉可以降低患者接受順鉑HIPEC后發(fā)生肌酐升高和急慢性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，考慮到腎損傷對卵巢癌的治療影響極大，共識(shí)專家委員會(huì)推薦順鉑HIPEC時(shí)應(yīng)常規(guī)使用硫代硫酸鈉。

雙藥HIPEC的療效優(yōu)于單藥。紫杉烷類藥物因具有熱穩(wěn)定性、分子質(zhì)量大、腹膜-血漿濃度比高的特點(diǎn)，是用于HIPEC的理想藥物，可與順鉑聯(lián)合使用。

對于接受二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，CHIPOR研究證實(shí)順鉑HIPEC可改善患者預(yù)后。該研究中順鉑用藥方案為75 mg/m²。在MSK-HIPEC（NCT01767675）中，研究者通過優(yōu)選法未發(fā)現(xiàn)二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)±卡鉑HIPEC可改善鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的預(yù)后，藥代學(xué)分析顯示，使用卡鉑（800 mg/m²）進(jìn)行HIPEC時(shí)，卡鉑無法達(dá)到穩(wěn)定持續(xù)的腹膜-血漿濃度比。因此，卡鉑（800 mg/m²）用于HIPEC并不能產(chǎn)生理想的療效。

對于以腹水為主要臨床表現(xiàn)的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，HIPEC有較好的治療效果。如果患者為鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，可使用順鉑單藥（CHIPOR方案）或紫杉醇+順鉑（Greece-HIPEC方案），耐藥性復(fù)發(fā)患者可使用吉西他濱+紫杉醇或吉西他濱+多烯紫杉醇。

推薦意見1：FIGO Ⅲ~Ⅳ期接受新輔助化療的卵巢癌患者，可在IDS后使用順鉑進(jìn)行HIPEC，基于安全性考慮，不建議中國患者使用順鉑100 mg/m²的方案（1級推薦）。

推薦意見2：我國FIGO Ⅲ~Ⅳ期接受新輔助化療的卵巢癌患者，在IDS后使用如下方案進(jìn)行HIPEC（60~90 min、41~43℃）：后續(xù)治療不使用貝伐珠單抗的患者，可使用順鉑單藥進(jìn)行HIPEC，最大給藥劑量為85 mg/m²（2A級推薦）；后續(xù)治療需要聯(lián)合貝伐珠單抗的患者，可使用順鉑單藥進(jìn)行HIPEC，最大給藥劑量為70 mg/m²（2A級推薦）。HIPEC中使用順鉑+紫杉醇可取得更好的療效，用藥方法為紫杉醇175 mg/m²（第1天HIPEC）、順鉑75 mg/m²（第2天HIPEC），如果患者后續(xù)治療需要使用貝伐珠單抗，順鉑劑量為70 mg/m²（2A級推薦）。如果患者既往有紫杉醇過敏史，或合并糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)功能障礙、心臟病，HIPEC中可用多烯紫杉醇代替紫杉醇；用藥方案為多烯紫杉醇75 mg/m²（第1天HIPEC）、順鉑75 mg/m²（第2天HIPEC），如果患者后續(xù)治療需要使用貝伐珠單抗，順鉑劑量為70 mg/m²（2A級推薦）。HIPEC中使用紫杉醇和多烯紫杉醇時(shí)，極少發(fā)生超敏反應(yīng)，預(yù)處理可簡化，在治療前30 min內(nèi)予地塞米松10 mg靜脈推注即可（2B級推薦）；不推薦在HIPEC中使用白蛋白紫杉醇（2A級推薦）。

推薦意見3：鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，可在二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后使用順鉑±紫杉烷進(jìn)行HIPEC（60~90 min、41~43℃），順鉑使用劑量為75 mg/m²（1級推薦），紫杉烷類用藥劑量可參考上文（2A級推薦），不建議使用卡鉑進(jìn)行HIPEC（2A級推薦）。

推薦意見4：以腹水為主要表現(xiàn)的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，可使用順鉑單藥或紫杉醇+順鉑進(jìn)行HIPEC，使用方法同上。鉑耐藥復(fù)發(fā)性患者可使用吉西他濱+紫杉醇或吉西他濱+多烯紫杉醇；使用方法為紫杉醇175 mg/m²或多烯紫杉醇75 mg/m²（第1天HIPEC）、吉西他濱1000 mg/m²（第2天HIPEC）（2B級推薦）。

推薦意見5：使用順鉑進(jìn)行HIPEC時(shí)建議采用如下措施降低腎損傷風(fēng)險(xiǎn)：使用硫代硫酸鈉。分首劑給藥和維持兩個(gè)階段用藥。首劑：硫代硫酸鈉9 g/m²+生理鹽水150 mL，入泵40 min內(nèi)滴注，HIPEC開始即用藥；維持：硫代硫酸鈉12 g/m²+生理鹽水1000 mL，首劑結(jié)束后使用，維持6 h。不推薦使用注射用水配伍硫代硫酸鈉，因患者用藥后發(fā)生心衰和電解質(zhì)紊亂的風(fēng)險(xiǎn)大、耐受性差（2A級推薦）。水化和維持尿量，手術(shù)當(dāng)日、HIPEC當(dāng)日和HIPEC后24 h充分水化，順鉑HIPEC當(dāng)日尿量＞0.5 mL/（kg·h）（2A級推薦）。保證有效循環(huán)血量：充分補(bǔ)充白蛋白，血清白蛋白至少達(dá)到25 g/L，最好達(dá)到30 g/L（2B級推薦）。

推薦意見6：推薦接受順鉑HIPEC的患者使用5HT3受體阻滯劑+地塞米松+NK1受體阻滯劑預(yù)防嘔吐（2A級推薦）。

4.2 腹膜假黏液瘤和消化道來源的轉(zhuǎn)移性卵巢癌

國際腹膜表面腫瘤組織開展的多中心回顧性臨床研究證實(shí)，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)達(dá)到R0切除并聯(lián)合HIPEC可顯著改善腹膜假黏液瘤患者的預(yù)后，HIPEC藥物以絲裂霉素最常用。目前，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+HIPEC已成為腹膜假黏液瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。對于腸癌卵巢轉(zhuǎn)移患者，近期公布結(jié)果的HIPEC4證實(shí)對于局部晚期結(jié)腸癌患者，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合絲裂霉素HIPEC可顯著降低局部復(fù)發(fā)率。

推薦意見1：對于腹膜假黏液瘤和消化道來源的轉(zhuǎn)移性卵巢癌，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+HIPEC可顯著改善預(yù)后。

推薦意見2：推薦HIPEC治療方案為絲裂霉素30 mg/m²（41~43℃、60 min）（1級推薦）或絲裂霉素30 mg/m²（第1天HIPEC）、奧沙利鉑130 mg/m²（第2天HIPEC）（2B級推薦）。

推薦意見3：奧沙利鉑需要使用5%葡萄糖配伍，治療過程中會(huì)導(dǎo)致滲透性利尿，需要注意補(bǔ)充血容量；此外，奧沙利鉑具有組織刺激性并增加內(nèi)臟出血風(fēng)險(xiǎn)，治療中和治療結(jié)束后需要注意腹腔引流狀態(tài)（2A級推薦）。

4.3 播散性子宮肉瘤

子宮體肉瘤在腹腔內(nèi)無保護(hù)狀態(tài)下分碎而導(dǎo)致的醫(yī)源性播散對患者預(yù)后有嚴(yán)重影響，尤以平滑肌肉瘤患者為甚。碎宮/碎瘤后患者5年總生存率（OS）僅25.3%，而完整切除子宮的患者5年OS為62.6%。肉瘤（包括平滑肌肉瘤、間質(zhì)肉瘤和未分化肉瘤）發(fā)生醫(yī)源性播散后應(yīng)及時(shí)行開腹腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合HIPEC可顯著改善患者預(yù)后。現(xiàn)有藥物中，以左旋苯丙氨酸氮芥（馬法蘭）療效最佳。但由于馬法蘭已退出國內(nèi)市場，共識(shí)編寫專家委員會(huì)建議可借鑒子宮平滑肌肉瘤靜脈化療方案進(jìn)行HIPEC。

推薦意見1：腹腔內(nèi)無保護(hù)碎宮/碎瘤后診斷為子宮體肉瘤時(shí)，應(yīng)盡早行開腹腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+HIPEC（41~43℃、60~90 min）（2A級推薦）；HIPEC方案可選擇多烯紫杉醇75 mg/m²（第1天HIPEC）、吉西他濱1000mg/m²（第2天HIPEC）（2B級推薦）。

推薦意見2：使用多烯紫杉醇+吉西他濱后，Ⅲ級及以上中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)密切隨訪（2A級推薦）。

五、結(jié)語

HIPEC治療腹腔播散性婦科腫瘤的療效證據(jù)已日漸充分。以證據(jù)為基礎(chǔ)規(guī)范開展治療，是保證我國婦科腫瘤患者從HIPEC治療中獲益的根本途徑。

來源：中國抗癌協(xié)會(huì)宮頸癌專業(yè)委員會(huì). 婦科腫瘤腹腔熱灌注治療臨床藥物應(yīng)用專家共識(shí)（2024年版）［J］. 中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2024,40(1): 62-67.

本材料由阿斯利康支持，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。

審批編號：CN-146087

過期日期：2025-10-29