背景

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer,EC）是全球第六大女性最常見的癌癥，據(jù)報(bào)道2020年新發(fā)病例417,000例，新發(fā)死亡病例97,000例。EC在北美、歐洲、密克羅尼西亞/波利尼西亞、澳大利亞/新西蘭等地更為普遍，而在非洲及中南亞地區(qū)較為少見。一般來說，發(fā)生EC的危險(xiǎn)因素包括無孕產(chǎn)史、不規(guī)律月經(jīng)、不孕癥、雌激素暴露、激素藥物的使用、較高的BMI、糖尿病、遺傳因素（如Lynch 綜合征）。幾十年來，我們根據(jù)病理結(jié)果如組織學(xué)類型、分期、分級(jí)、肌層浸潤（MI）、淋巴管間隙侵犯（LVSI）、宮頸間質(zhì)浸潤（CSI）來確定EC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。然而，基于病理結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)分層在婦科病理學(xué)專家中可重復(fù)性不一。因此，傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)分層可能導(dǎo)致一些患者沒有得到充分的治療。隨著基因組分析技術(shù)的發(fā)展，與EC預(yù)后和治療藥物有關(guān)的分子異常和分子分型越來越清晰。來自東京智慶大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Junya Tabata等人近期發(fā)表在Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine的一篇綜述Molecular typing guiding treatment and prognosis of endometrial cancer闡述了分子分型下各類EC的分子生物學(xué)特征和潛在治療靶點(diǎn)，并總結(jié)了相關(guān)的臨床研究（見表1）。

Bokhman于1983年首次提出將EC分為兩種類型：Ⅰ型（子宮內(nèi)膜樣），占80%的患者，和Ⅱ型（非子宮內(nèi)膜樣），占20%的患者。

（一）Ⅰ型EC在組織學(xué)上是中高度分化子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌（endometrioid endometrial carcinoma,EEC），與長期雌激素刺激相關(guān)，并經(jīng)常伴有子宮內(nèi)膜增生。Ⅰ型EC與PTEN、ARID1A抑癌基因突變和CTNNB1、PIK3CA、KRAS原癌基因突變顯著相關(guān)。此外，大約三分之一的腫瘤中存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）。EEC是最常見的EC類型，PTEN突變頻率較高（52%～78%）。PTEN是一種抑癌基因，與EEC的前體病變復(fù)雜不典型增生（CAH）的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。此外，PTEN是PI3K/AKT/mTOR通路的負(fù)調(diào)控因子。PTEN突變可以激活PI3K/AKT/mTOR通路，導(dǎo)致CAH向EEC的進(jìn)展。大約25%的EEC中存在CTNNB1功能獲得性突變。大約40%-50%的EEC病例中可以觀察到ARID1A基因的失活突變，這也與CAH向EEC的進(jìn)展有關(guān)。

（二）典型的Ⅱ型EC包括漿液性癌（serous endometrial carcinoma,SEC）、透明細(xì)胞癌（clear cell endometrial carcinoma,CCEC）和癌肉瘤（UCS），其組織學(xué)上以低分化為特征。它們與TP53突變和ERBB2致癌基因的擴(kuò)增顯著相關(guān)。

SEC在大多數(shù)情況下顯示TP53突變和頻繁的拷貝數(shù)改變；在26%～45%的SEC中發(fā)現(xiàn)了HER2的擴(kuò)增或過表達(dá)；MSI非常罕見。漿液性子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)癌（SEIC）通常先于SEC，可能繼發(fā)于子宮內(nèi)膜p53特征性改變。

CCEC是一種罕見的組織學(xué)類型，占EC的1%～6%。與SEC相比，TP53突變在CCEC中相對(duì)罕見，約為40%。PIK3CA和ARID1A的突變在CCEC中也很常見，分別約為14%～36%和16%～26%。MSI約占11%～19%。

UCS由高級(jí)別上皮細(xì)胞和間充質(zhì)成分混合組成。大多數(shù)在UCS中顯著發(fā)生的突變也是在EEC中發(fā)生的突變。最常見的是TP53突變，發(fā)生在91%的UCS病例中。近一半的UCS有一個(gè)以上的PI3K通路基因發(fā)生突變：22%～41%、11%～41%和6%～17%的PIK3CA、PTEN和PIK3R1基因發(fā)生突變。與大多數(shù)其他的PTEN和TP53突變相互排斥的EC亞型相比，大多數(shù)USC既具有PTEN突變也有TP53突變。

（三）大約5%的EC病例是由與Lynch綜合征（LS）、聚合酶校正相關(guān)息肉綜合征（PPAP）和Cowden綜合征等相關(guān)疾病相關(guān)的遺傳性基因突變引起的。LS是一種常染色體顯性遺傳病，占EC的2%～6%。由錯(cuò)配修復(fù)基因突變引起，特別是MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。PPAP是一種常染色體顯性遺傳病，由POLE和POLD1外切酶結(jié)構(gòu)域的種系錯(cuò)義突變引起，易導(dǎo)致EC、腺瘤性息肉、結(jié)直腸癌和其他惡性腫瘤。Cowden綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，其特征是PTEN突變和多組織多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤。在許多組織中，惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，尤其在子宮內(nèi)膜、乳房、甲狀腺、結(jié)直腸和腎臟中。

癌癥基因組圖譜（TCGA）于2013年對(duì)373例EC[EEC（G1/G2/G3）、SEC和混合性EC]病例進(jìn)行了包括全基因組或外顯子組測序、DNA拷貝數(shù)分析、RNA測序、microRNA測序、DNA甲基化分析和反向蛋白陣列分析，將EC分為四個(gè)分子亞型：POLE超突變型（POLEmut）、高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）、高拷貝數(shù)型（CN-H），低拷貝數(shù)型（CN-L）。有研究證實(shí)了這種分子分型與預(yù)后的密切關(guān)系。在這四種分類中，POLEmut預(yù)后最好，CN-H預(yù)后最差，MSI-H和CN-L預(yù)后中等。隨后，有兩個(gè)研究小組開發(fā)了一種使用替代標(biāo)記的算法，使分類在臨床環(huán)境中更實(shí)用和更經(jīng)濟(jì)。他們利用p53、MMR相關(guān)蛋白的免疫組化和通過POLE基因外切酶結(jié)構(gòu)域突變測序開發(fā)了算法。將EC分為由POLE-mut、錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MMRd）型、p53突變型（p53abn）和無特意分子譜型（NSMP）。2020年WHO女性生殖器腫瘤第五版建議將分子分型納入病理報(bào)告。此外，在2020年ESGO/ESTRO/ESP指南中，分子分型被納入風(fēng)險(xiǎn)分層，以確定術(shù)后輔助治療的方法。

（一）POLEmut EC在約10%的EC病例中被檢測到，通常與年輕、低BMI、子宮內(nèi)膜樣組織學(xué)和早期的臨床病理特征相關(guān)。POLE基因編碼DNA聚合酶ε的催化亞基，并與DNA的復(fù)制和修復(fù)有關(guān)。POLE突變被稱為超突變是因?yàn)樗鼈兛梢苑e累幾個(gè)突變，每兆堿基（MB）有超過100個(gè)變異。組織學(xué)上，EEC G3級(jí)占POLEmut病例的56.9%，其次是SEC和CCEC，各占11.8%。而EEC G1級(jí)和G2級(jí)僅占7.8%。一項(xiàng)對(duì)來自9項(xiàng)研究的3185例EEC病例進(jìn)行的薈萃分析顯示EEC G3級(jí)病例大多數(shù)為POLEmut或MMRd EC，G1和G2病例很少歸為NSMP型。雖然大多數(shù)POLEmut EC病例表現(xiàn)出病理侵襲性特征，如高級(jí)別和LVSI，但它在四種分子亞型中預(yù)后最好。在TCGA分析中發(fā)現(xiàn)的所有17個(gè)POLEmut EC均無復(fù)發(fā)，在PORTEC-3分析中發(fā)現(xiàn)的93個(gè)POLEmut EC中只有1例復(fù)發(fā)。因此，由于POLEmut EC預(yù)后良好，可以考慮免去術(shù)后輔助治療。此外，由于POLEmut EC的高免疫原性，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）可能是復(fù)發(fā)性或晚期POLEmut EC治療的候選藥物。另外發(fā)生TP53突變的POLEmut EC也已被報(bào)道。在一項(xiàng)對(duì)3518例ECs的研究中，所有POLEmut-p53abn病例均表現(xiàn)出與POLEmut EC相似的分子特征和預(yù)后，結(jié)果提示p53abn可能是POLEmut病例的繼發(fā)性改變，這意味著POLEmut-p53abn病例應(yīng)與POLEmut病例一樣進(jìn)行治療。

（二）MMRd EC的特征是存在MMR功能缺陷。MMR功能缺陷可以通過微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測或DNA錯(cuò)配修復(fù)相關(guān)基因的免疫組化染色來確定，如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2，約30%的EC缺乏導(dǎo)致突變積累的機(jī)制。因此，MMRd EC顯示出相對(duì)較高的腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB），每MB檢測到超過10個(gè)突變。在遺傳學(xué)上，PTEN和PIK3CA突變在MMRd EC中更為常見，分別發(fā)生在88%和54%的病例中。37%的病例中報(bào)告了ARID1A突變。MMRd EC與POLEmut EC一樣，具有高度免疫原性，腫瘤突變抗原（新抗原）的增加與生存期延長相關(guān)。新抗原的產(chǎn)生可上調(diào)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，特別是CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞，并增加T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。此外，與POLEmut EC類似，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了同時(shí)發(fā)生TP53突變的MMRd EC。然而，這些病例的預(yù)后與MMRd EC相似，提示TP53突變是一個(gè)繼發(fā)性事件。

（三）p53abn EC約占EC的12.2%～25.9%，預(yù)后與SEC相似，在四種分子分型中預(yù)后最差，占所有EC死亡病例的一半。在TCGA鑒定的60個(gè)p53abn EC中，44例（73.3%）的組織學(xué)類型為漿液性癌或混合性。p53abn EC占SEC的93%，UCS的85%，CCEC的38%，EEC G3的22%，EEC G1和G2的5%。p53abn EC具有高拷貝數(shù)和低突變負(fù)擔(dān)的遺傳特征。在90%以上的病例中發(fā)現(xiàn)TP53基因突變，隨后PIK3CA（47%）、FBXW7（22%）、PPP2R1A（22%）和ERBB2局灶性擴(kuò)增導(dǎo)致HER2過表達(dá)（25%）。相反，經(jīng)常在其他分子類型中檢測到的PTEN突變，只在大約10%的p53abn EC病例中存在。TCGA基因組分析表明，p53abn EC的分子圖譜與高級(jí)別漿液性卵巢癌（HGSOC）和基底樣乳腺癌相似。這些HGSOC和基底細(xì)胞樣乳腺癌經(jīng)常有同源重組缺陷（HRD）。因此多聚ADP核糖聚合酶抑制劑（PARPi）可能是這類p53abn EC的潛在治療藥物。

（四）NSMP EC缺乏特定的分子特征，如POLE突變、TP53突變和MMRd，遺傳上拷貝數(shù)和TMB均較低，約占所有EC的一半。NSMP EC預(yù)后中等。NSMP p53wt EC的臨床病理特征包括組織學(xué)分級(jí)G1、G2、較高的BMI和糖尿病。大約一半的NSMP型患者雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）高表達(dá)，提示它們可以從激素治療中獲益。在遺傳方面，很少檢測到POLE和TP53基因異常，而體細(xì)胞突變，如PTEN、PIK3CA、CTNNB1和ARID1A基因經(jīng)常出現(xiàn)。其中在大約一半的病例可以檢測到CTNNB1基因第3外顯子的突變，而有突變的患者比沒有突變的患者更可能復(fù)發(fā)且預(yù)后更差。此外，L1CAM的過表達(dá)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和預(yù)后較差密切相關(guān)。因此，可能存在某些潛在的NSMP異質(zhì)性群體的生物標(biāo)志物，如CTNNB1突變和L1CAM表達(dá)。

（一）常規(guī)治療：放療、化療、放化療

PORTEC-3研究的結(jié)果可作為參考。在該研究中，p53abn EC同步放化療組和單純放療組的5年無復(fù)發(fā)生存率（RFS）分別為58.6%和36.2%（p = 0.021），提示化療可能對(duì)p53abn EC有效，并且在亞組分析的早期病例中也觀察到類似的趨勢。相比之下，在POLEmut EC（100%vs97%，p = 0.637）、MMRd EC（68%vs76%，p = 0.428）或NSMP EC（80%vs68%，p = 0.243）中放化療和單純放療的5年RFS預(yù)后沒有顯著差異。然而在某些研究中，放療對(duì)MMRd 型EC是有益的。最近的一項(xiàng)多中心回顧性研究比較了放化療與單純化療在晚期MSI-H EC中的療效，發(fā)現(xiàn)增加放療可延長其無病生存期（DFS）。

（二）免疫檢查點(diǎn)阻斷治療

考慮到其高免疫原性，ICI可能對(duì)晚期或復(fù)發(fā)性POLEmut和MMRd EC有效。ICI對(duì)MMRd/MSI-High (MSI-H)實(shí)體腫瘤的療效已被評(píng)估，據(jù)報(bào)道，對(duì)nivolumab（納武利尤單抗）（抗PD-1）、avelumab（阿維單抗）（抗PD-L1）、durvalumab（度伐利尤單抗）（抗PD-L1）和dostarlimab（多塔利單抗）（抗PD-1）的反應(yīng)約為25%～47%。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-158）應(yīng)用pembrolizumab（帕博利珠單抗）單藥治療既往治療失敗的MMRd/MSI-H非結(jié)直腸癌患者，其中包括49例EC患者，總緩解率（ORR）為57.1%。在最近的GARNET研究中，關(guān)于dostarlimab療效，MMRd組ORR為43.5%（95% CI 34.0–53.4%），11例患者完全緩解、36例患者部分緩解；而在錯(cuò)配修復(fù)完整型（MMRp）組中ORR為是14.1%（95% CI 9.1–20.6%），3例完全緩解和19例部分緩解。雖然免疫檢查點(diǎn)阻斷治療對(duì)晚期和復(fù)發(fā)的MMRd EC有效，但由于一線治療獲益的數(shù)據(jù)有限，在新診斷的EC中，ICI是否對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療有附加作用尚不清楚。TransPORTEC研究小組領(lǐng)導(dǎo)的RAINBO項(xiàng)目正計(jì)劃解決這個(gè)問題。

Lenvatinib（樂伐替尼）是一種靶向血管內(nèi)皮生長因子1-3的激酶抑制劑，目前已顯示出對(duì)甲狀腺癌、肝細(xì)胞癌和腎細(xì)胞癌的療效。KEYNOTE-146是一項(xiàng)IB/II期試驗(yàn)，研究pembrolizumab 和lenvatinib 聯(lián)合治療晚期實(shí)體腫瘤患者的療效。2020年發(fā)表了108例EC的結(jié)果，總應(yīng)答率為38.0%，其中MMRd組為63.6%，MMRp組為36.2%。

（三）靶向同源重組缺陷

同源重組修復(fù)機(jī)制是DNA雙鏈斷裂修復(fù)的主要機(jī)制。PARPi是利用合成致死概念（如與乳腺癌易感基因BRCA1/2形成合成致死作用殺死腫瘤細(xì)胞），以及在DNA損傷處捕獲PARP兩種機(jī)制發(fā)揮作用，常用于治療晚期和鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌。因此，HRD可能是治療伴隨HRD的p53abn EC的潛在靶點(diǎn)。根據(jù)TCGA分析，SEC的分子圖譜與HGSOC和基底樣乳腺癌相似，約有一半的HGSOC病例和基底樣乳腺癌存在HRD。46%的TP53基因異常的EC有HRD。Lin Dong等人研究了60例SEC，發(fā)現(xiàn)22例（36.7%）HRR相關(guān)基因異?；颊撸鏏TM、BRCA1、BRCA2。此外，他們還報(bào)道在p53abn人群中，HRD患者的PFS和DSS(疾病特異性生存期）比HRP（同源重組熟練）患者更長。但是一項(xiàng)使用Myriad myChoice調(diào)查EC HRD評(píng)分的研究報(bào)告稱HRD評(píng)分較高的EC預(yù)后較差。Siedel等人報(bào)道，高評(píng)分HRD的細(xì)胞系比低HRD評(píng)分的細(xì)胞系對(duì)olaparib（奧拉帕尼）更敏感。

（四）靶向PI3K/AKT/mTOR途徑

PI3K和mTOR信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、存活、蛋白質(zhì)合成和血管生成，在EC中通常會(huì)發(fā)生改變。TCGA和其他分子研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通路組成成分的突變，包括PTEN、PIK3CA、PIK3R1和KRAS，經(jīng)常在EC中發(fā)現(xiàn)。mTOR抑制劑，如ridaforolimus[42-(二甲基亞膦酰)雷帕霉素]、everolimus（依維莫司）和temsirolimus（替西羅莫司）已顯示出對(duì)EC的一些臨床療效，并正在研究中。一項(xiàng)研究表明，抗血管生成藥物bevacizumab（貝伐單抗）和temsirolimus聯(lián)合治療是有效的，盡管它會(huì)引起腸穿孔等不良事件。一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)顯示在至少接受過2種細(xì)胞毒性治療方案的復(fù)發(fā)性EC患者中，everolimus 和來曲唑的治療按RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)臨床獲益率（CBR）為40%，客觀緩解率為32%。也曾報(bào)道過everolimus 和來曲唑在治療既往未接受過化療的復(fù)發(fā)性EC患者時(shí)的高PFS（28個(gè)月）。二甲雙胍可以下調(diào)AKT/mTOR通路，并可能改善EC對(duì)mTOR抑制劑治療的反應(yīng)。一項(xiàng)使用everolimu、來曲唑、二甲雙胍治療晚期或復(fù)發(fā)性EEC的II期臨床試驗(yàn)顯示50%的臨床獲益率和28%的總緩解率。PR陽性腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)更好。

（五）靶向HER2/Neu

HER2的擴(kuò)增或過表達(dá)經(jīng)常在SEC中出現(xiàn)，并與較差的預(yù)后相關(guān)。trastuzumab（曲妥珠單抗,Tr）是一種針對(duì)HER2的人源化單克隆抗體，臨床試驗(yàn)表明其與復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性和晚期SEC的預(yù)后改善相關(guān)。有臨床研究顯示對(duì)于復(fù)發(fā)性和晚期SEC，在TC化療方案中加入Tr有獲益，TC+Tr組的中位PFS為12.9個(gè)月，TC組為8.0個(gè)月。曲妥珠單抗可以抑制HER2蛋白同源二聚體，而帕妥珠單抗抑制異源二聚體。因此，在TC+Tr的治療中加入帕妥珠單抗應(yīng)該會(huì)增加其抗腫瘤活性，這已在乳腺癌中得到證實(shí)。最近，德喜曲妥珠單抗（T-DXd），一種靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物，被證明對(duì)HER2陽性的復(fù)發(fā)性胃癌有效。因此，目前正在設(shè)計(jì)一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)來評(píng)估T-DXd在HER表達(dá)腫瘤中的有效性和安全性，其中就包括EC。

(六）靶向ARID1A

ARID1A是編碼BAF250a蛋白質(zhì)（SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的一個(gè)組成部分）的基因。該復(fù)合物在基因轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮作用，并參與各種細(xì)胞過程，如組織分化、增殖和DNA修復(fù)。在EEC中經(jīng)常檢測到ARID1A失活突變，并與不良預(yù)后相關(guān)；然而，在G3級(jí)EEC中ARID1A表達(dá)缺失卻與較長的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）相關(guān)。在非典型子宮內(nèi)膜增生的局灶區(qū)域也觀察到ARID1A表達(dá)缺失，這表明ARID1A在子宮內(nèi)膜腫瘤發(fā)生中發(fā)揮抑制作用。因此，ARID1A突變是預(yù)測EC的一種很有前景的生物標(biāo)志物，也可用于開發(fā)新的治療方法。EZH2與ARID1A共同靶向PIK3IP1基因，有研究表明，抑制EZH2后，PI3K1P上調(diào)，PI3K/AKT通路受到抑制導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生合成致死。所以抑制EZH2或可成為治療攜帶ARID1A突變腫瘤的新策略。

（七）關(guān)于輔助治療的降級(jí)

   因POLEmut EC術(shù)后治療的預(yù)后非常好，所以可以考慮其術(shù)后輔助治療。使用POLE突變小鼠來源的胚胎干細(xì)胞（mES）進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，POLE突變并沒有提高mES細(xì)胞對(duì)放療和化療的敏感性。同樣，在PORTEC-3試驗(yàn)中，比較了高危EC患者術(shù)后放化療組與放療組的預(yù)后，POLEmut患者的5年生存率分別為100%和97%。在ESGO指南中，術(shù)后無殘留的POLEmut EC被認(rèn)為是低風(fēng)險(xiǎn)，不需要輔助治療。

（八）激素治療

雖然激素治療ER/PR陽性EC的療效已在臨床試驗(yàn)中得到了檢驗(yàn)，但其結(jié)果還不足以納入標(biāo)準(zhǔn)治療。相比之下，激素治療在乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療中很重要。對(duì)乳腺癌中分子特征與激素治療效果之間關(guān)系的研究正在深入進(jìn)行，在EC中也需要此類研究。鑒于NSMP EC與PI3K/Akt/mTOR通路突變相關(guān)，使用來曲唑聯(lián)合mTOR抑制劑everolimus和二甲雙胍治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果已被報(bào)道。

表1 正在進(jìn)行的關(guān)于靶向分子特異性EC的臨床Ⅲ期研究總結(jié)

翟茁鈺 編譯

本文內(nèi)容來自Elsevier合作期刊Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine(GOCM)第三卷第一期發(fā)表的“Molecular typing guiding treatment and prognosis of endometrial cancer.”

DOI：https://doi.org/10.1016/j.gocm.2023.01.011

引用格式：Tabata J, Takenaka M, Okamoto A, et al. Molecular typing guiding treatment and prognosis of endometrial cancer. Gynecol Obstet Clin Med.2023;3(1).in press.

原文摘要：