摘要

數(shù)十年來，CA125與子宮內(nèi)膜異位癥的研究越來越多，但由于CA125表達(dá)水平受多種因素影響，其在子宮內(nèi)膜異位癥的診斷和治療價(jià)值方面仍然面臨著巨大的挑戰(zhàn)。來自青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院陳勇華等發(fā)表在Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine 2022年第4期的Research progress of CA125 in endometriosis: Teaching an old dog new tricks總結(jié)了CA125在女性生殖道中的動(dòng)態(tài)表達(dá)及其在子宮內(nèi)膜異位癥診斷、鑒別疾病嚴(yán)重程度、監(jiān)測(cè)治療效果及反映惡變等方面的最新數(shù)據(jù)，提示基于生物標(biāo)記物CA125的子宮內(nèi)膜異位癥危險(xiǎn)分層系統(tǒng)的建立可能有助于臨床醫(yī)生制定新的、更有效的檢測(cè)和治療子宮內(nèi)膜異位癥的策略。為了提高CA125的特異性和敏感性，還需要進(jìn)一步的研究來確定其診斷臨界值。

前言

子宮內(nèi)膜異位癥是全世界5%~10%的育齡婦女罹患的慢性良性婦科疾患。盡管進(jìn)行了眾多研究并取得了重大進(jìn)展，該病的診斷仍然是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的問題，主要是由于缺乏特定的癥狀和/或?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)。據(jù)報(bào)道，子宮內(nèi)膜異位癥的診斷經(jīng)常被推遲，平均延遲8至11年。使用非侵入性生物標(biāo)志物的檢測(cè)有助于子宮內(nèi)膜異位癥的早期診斷。CA125又稱粘蛋白16（MUC16），是一種由MUC16基因編碼的糖蛋白，表達(dá)于卵巢上皮性腫瘤和其他各種苗勒氏管起源的病理和正常組織中，并可在血清中檢測(cè)到。自1981年被發(fā)現(xiàn)以來，它已被廣泛應(yīng)用于包括卵巢、胰腺、乳腺和肺等惡性腫瘤的早期檢測(cè)、監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估。

早期研究主要集中在評(píng)估CA125對(duì)惡性腫瘤的診斷價(jià)值，后來的研究已擴(kuò)展到其表達(dá)調(diào)控、功能以及疾病治療應(yīng)用。血清CA125是廣泛用于子宮內(nèi)膜異位癥的診斷和治療最深入的生物標(biāo)志物。但目前對(duì)CA125的使用還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，臨床應(yīng)用往往依賴于個(gè)人或機(jī)構(gòu)的經(jīng)驗(yàn)判斷。此外，CA125水平受生理和機(jī)體其他條件的影響較大，進(jìn)而影響其敏感性和特異性。盡管CA125在敏感性和特異性方面遠(yuǎn)不是一個(gè)“理想”的生物標(biāo)志物，但CA125檢測(cè)簡單明了，能被患者很好地接受，并已開發(fā)了多種新的應(yīng)用?？陀^回顧和評(píng)價(jià)現(xiàn)有數(shù)據(jù)有助于澄清混淆，并為更好地應(yīng)用這一重要的生物標(biāo)志物提供指導(dǎo)。

本文綜述了CA125在子宮內(nèi)膜異位癥診斷和治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀，分析了影響其敏感性和特異性的因素，并討論了CA125在子宮內(nèi)膜異位癥惡變檢測(cè)中的潛在應(yīng)用。特別重點(diǎn)討論了該標(biāo)記物在臨床應(yīng)用中的局限性，并提出靶向其診療的前瞻性策略。

CA125在女性生殖道的表達(dá)及其在月經(jīng)周期中的動(dòng)態(tài)變化

Kabawat等應(yīng)用抗生物素免疫過氧化物酶技術(shù)表明CA125蛋白在胎兒組織中廣泛表達(dá)，包括羊膜和體腔上皮的衍生物，如苗勒氏管上皮和腹膜、胸膜、心包的間皮細(xì)胞。在成人組織中，CA125蛋白表達(dá)于輸卵管、子宮內(nèi)膜和宮頸粘膜上皮以及胸膜、心包和腹膜間皮細(xì)胞，尤其是在炎性粘連區(qū)域。然而，被認(rèn)為是來源于體腔上皮的正常胎兒和成人卵巢表面上皮，除了包涵體、化生區(qū)和乳頭狀突起外，不表達(dá)CA125。進(jìn)一步研究表明，子宮內(nèi)膜細(xì)胞質(zhì)CA125濃度分別是卵巢和輸卵管細(xì)胞質(zhì)濃度的20倍和2倍。Mylonas等利用免疫組織化學(xué)技術(shù)對(duì)CA125在正常和增生性子宮內(nèi)膜中的表達(dá)進(jìn)行了研究，結(jié)果證實(shí)CA125在子宮內(nèi)膜腺上皮和腔上皮細(xì)胞中的表達(dá)分泌晚期（LS）高于分泌早期(ES)，而且子宮內(nèi)膜腺瘤性增生癥（AH）III期腺上皮和腔上皮細(xì)胞的CA125表達(dá)水平往往高于正常對(duì)照。

有意思的是，Kobayashi等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在位內(nèi)膜中CA125的生物合成受激素的調(diào)節(jié)，增殖早期在位內(nèi)膜CA125蛋白水平顯著高于分泌早期。Abrao等發(fā)現(xiàn)相比于月經(jīng)周期的第八天和第十天之間，在月經(jīng)周期的第一天和第三天之間CA125水平最高（9.1 vs. 14.6 u/ml）。Bon等發(fā)現(xiàn)血清CA125值在月經(jīng)期最高，在卵泡期和排卵期最低。McLemore等在健康女性的月經(jīng)周期中使用了兩種CA125商業(yè)檢測(cè)方法證實(shí)了這一結(jié)果。此外，只有子宮內(nèi)膜CA125含量有明顯的周期性變化，在增殖早期和分泌中期含量最高，分泌早期含量最低。J?ger等發(fā)現(xiàn)：在正常月經(jīng)女性中，CA125血清濃度同步于卵泡直徑和E2水平的增長。在黃體生成素（LH）激增和優(yōu)勢(shì)卵泡消失后，CA125水平繼續(xù)上升或保持在排卵前水平，直到孕酮水平超過其峰值水平，此后在黃體期的最后幾天和整個(gè)月經(jīng)期間趨于下降。

此外，在原代培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞中，P4對(duì)CA125的產(chǎn)生沒有影響，但醋酸甲羥孕酮（MPA）明顯抑制了CA125的體外產(chǎn)生。在培養(yǎng)液中加入雌二醇（E2）可阻斷MPA對(duì)CA125表達(dá)的抑制作用，這一現(xiàn)象支持雌激素和孕激素對(duì)人子宮內(nèi)膜CA125表達(dá)的調(diào)節(jié)。

CA125對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的診斷

3.1 CA125在子宮內(nèi)膜異位癥婦女與非子宮內(nèi)膜異位癥婦女中的差異表達(dá)

Nagamani等隨訪18例經(jīng)腹腔鏡診斷為2~4期的子宮內(nèi)膜異位癥患者和8例正常月經(jīng)周期的對(duì)照婦女的CA125水平18個(gè)月，結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜異位癥患者的平均CA125水平顯著高于正常婦女（28.6+/-5.1(+/-SE）units/mL vs. 11.1+/-1.1 units/mL）。

自20世紀(jì)80年代中期以來，血清CA125濃度升高與中重度子宮內(nèi)膜異位癥之間存在的關(guān)聯(lián)性已被關(guān)注。Barbieri等檢測(cè)了147名接受腹腔鏡檢查或開腹手術(shù)患者的術(shù)前血清CA125水平，發(fā)現(xiàn)III或IV期子宮內(nèi)膜異位癥患者的血清CA125水平高于陰性診斷腹腔鏡組（66.5±14.5 vs. 820±0.59 U/ml，P<0.001）。54%的III或IV期內(nèi)異癥患者和0%的對(duì)照組血清CA125水平>35 U/ml，II期內(nèi)異癥患者血清CA125水平高于35 U/ml的比例較低（13%），作者進(jìn)一步應(yīng)用免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù)證實(shí)了異位內(nèi)膜病變細(xì)胞表面存在CA125。這些研究一致表明，CA125不僅有助于子宮內(nèi)膜異位癥的診斷，而且可以進(jìn)行區(qū)分期別。

Shen等薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在總?cè)巳汉透呒铀鱽喗M人群中，血清CA125濃度與早期和晚期子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)。本研究反映了臨床人群的種族多樣性對(duì)CA125在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)無影響。

3.2 CA125診斷子宮內(nèi)膜異位癥的臨界值

Yu等測(cè)量了卵泡中期的CA125濃度，以優(yōu)化其測(cè)定的可靠性，并通過構(gòu)建接收者操作特征曲線（ROC），計(jì)算出診斷微小或輕度子宮內(nèi)膜異位癥的CA125的臨界值為19.25IU/l，以此為截?cái)嘀?，特異度?3.3%)和陽性預(yù)測(cè)值（85.7%）較好，敏感性（59.4%）和陰性預(yù)測(cè)值（54.9%）差。Hirsch 等進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究以評(píng)估血清CA125檢測(cè)在診斷有癥狀的婦女子宮內(nèi)膜異位癥中的準(zhǔn)確性，以30 U/ml為臨界值，靈敏度為57%，特異度為96%。由此推論CA125≥30 U/ml可預(yù)測(cè)無合并其他婦科疾患的有癥狀婦女子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生。同樣，Hirsch等對(duì)涵蓋3626名參與者的22項(xiàng)研究（16個(gè)隊(duì)列研究，6個(gè)病例對(duì)照研究）進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果表明，CA125≥30 U/ml診斷中重度子宮內(nèi)膜異位癥的敏感性明顯高于微小病變者，但CA125<30 U/ml不能排除子宮內(nèi)膜異位癥。此外，Karimi-Zarchi等發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥的最佳診斷臨界值為37 U/ml（敏感度為57%，特異度為50%），絕經(jīng)后為35U/ml（敏感度為70%，特異度為59%）。

3.3 CA125在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)與月經(jīng)周期的相關(guān)性

上述報(bào)道表明，不同的CA125截?cái)嘀刀籍a(chǎn)生了一系列不同的診斷子宮內(nèi)膜異位癥的敏感性和特異性，這些不一致的結(jié)果可能是由于這些研究是在不同的月經(jīng)周期階段進(jìn)行的，因?yàn)镃A125濃度在月經(jīng)周期第一階段較高。CA125水平在月經(jīng)期間往往較高，可能是由于子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞炎癥活動(dòng)增加所致。Szubert等招募了早卵泡期的患者，評(píng)估血清和腹腔液（PF)中的CA125作為子宮內(nèi)膜異位癥的指標(biāo)。研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥組的CA125濃度平均值為33 U/ml，腹腔液CA125平均值為1241 U/ml，非子宮內(nèi)膜異位癥組為2640 U/ml，兩組結(jié)果差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

Kafali進(jìn)一步評(píng)估了是否可以在臨床上應(yīng)用月經(jīng)期和月經(jīng)周期其余時(shí)段血清CA125水平間差異診斷子宮內(nèi)膜異位癥。在月經(jīng)期（月經(jīng)來潮2~4天)和月經(jīng)周期無月經(jīng)血的時(shí)間段（月經(jīng)來潮10~15天）采集血樣進(jìn)行CA125測(cè)定。健康女性月經(jīng)期和月經(jīng)周期其余時(shí)段的CA125平均濃度分別為12.0 U/ml和10 U/ml，月經(jīng)期間CA125的平均濃度比月經(jīng)周期的其余時(shí)段平均高出22%。子宮內(nèi)膜異位癥患者的表現(xiàn)與正常女性相似，但差異為198.3%，這些患者在月經(jīng)期和其余時(shí)段平均CA125濃度為35.8U/ml和12 U/ml。子宮內(nèi)膜異位癥患者月經(jīng)期CA125平均濃度顯著高于正常婦女，而月經(jīng)周期其余時(shí)段CA125濃度在兩組間無顯著差異。ROC曲線分析設(shè)定的臨界值為83%（月經(jīng)期間CA125水平較無月經(jīng)血時(shí)段升高的百分比），其敏感度為93%，特異度為92%，對(duì)應(yīng)的似然比為11.3。由此推出，評(píng)估月經(jīng)期間CA125水平與月經(jīng)周期其余時(shí)段間的差異可用于臨床診斷子宮內(nèi)膜異位癥。

Akinwunmi等的另一項(xiàng)研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥與CA125升高之間的相關(guān)性僅限于絕經(jīng)前婦女（14%），而絕經(jīng)后婦女的子宮內(nèi)膜異位癥與CA125之間沒有相關(guān)性，這種現(xiàn)象可能反映了絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜和異位子宮內(nèi)膜的萎縮。

綜上所述，目前尚無明確有效的CA125水平分層診斷子宮內(nèi)膜異位癥，但在臨床上仍是診斷子宮內(nèi)膜異位癥的有用指標(biāo)。

CA125與子宮內(nèi)膜異位癥臨床病理特征的關(guān)系

 4.1 CA125與子宮內(nèi)膜異位癥病情嚴(yán)重程度

大量研究表明，血清CA125水平可作為預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜異位癥臨床病理特征嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。

Baek等檢測(cè)了9例輕度子宮內(nèi)膜異位癥和7例晚期子宮內(nèi)膜異位癥患者以及16例健康對(duì)照組的血清CA125水平，結(jié)果表明，CA125隨子宮內(nèi)膜異位癥的嚴(yán)重程度而升高，正常對(duì)照組、輕度和晚期子宮內(nèi)膜異位癥組血清CA125值分別為20.30（13.97~27.10）IU/m、39.40（23.50~161.00) IU/mL和102.00（41.9~182.45）IU/mL，三組間有顯著差異，兩組子宮內(nèi)膜異位癥患者的CA125水平均高于健康對(duì)照組。Karimi-Zarchi等發(fā)現(xiàn)，根據(jù)美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)（ASRM）分期I、II、III和IV期子宮內(nèi)膜異位癥的平均血清CA125水平為18.8±0.9 IU/mL、40.3±2.8 IU/mL、77.1±3.5 IU/mL和182.4±14.0 IU/mL，血清CA125水平隨著期別升高而明顯升高。Chen等前瞻性測(cè)定157例經(jīng)腹腔鏡手術(shù)治療痛經(jīng)的婦女血清CA125水平，根據(jù)血清CA125水平診斷痛經(jīng)患者子宮內(nèi)膜異位癥的敏感性為61.1%，特異性為87.5%。晚期子宮內(nèi)膜異位癥患者CA125>35 U/ml者占86.70%（65/75），而微小病變和輕度子宮內(nèi)膜異位癥患者僅占26.8%（15/56）。結(jié)果表明，CA125可作為晚期子宮內(nèi)膜異位癥的有效篩查工具。 

這些結(jié)果與以下假說相一致，即淺表子宮內(nèi)膜異位癥是女性生殖年齡段的一種生理性間歇性狀態(tài)，而以深度浸潤和/或子宮內(nèi)膜卵巢囊腫為特征的子宮內(nèi)膜異位癥則是一種真實(shí)的疾病。因此，CA125不能區(qū)分輕度（淺表性）子宮內(nèi)膜異位癥和對(duì)照組。這提示血清CA125水平可能是診斷重度子宮內(nèi)膜異位癥的敏感指標(biāo)，而不是診斷輕度子宮內(nèi)膜異位癥的敏感指標(biāo)，且CA125敏感性隨疾病期別進(jìn)展而增加。

4.2 CA125和盆腔器官粘連

Karimi-Zarchi 等測(cè)定了87例21~54歲伴有盆腔痛、痛經(jīng)或性交困難的子宮內(nèi)膜異位癥患者的血清CA125水平，結(jié)果表明血清CA125平均值為49.93±4.30 U/mL，術(shù)前血清CA125水平升高與包括疾病分期、粘連評(píng)分和病變大小在內(nèi)的臨床病理參數(shù)顯著相關(guān)。另一方面，術(shù)前血清CA125水平與年齡、婚姻狀況、患者主訴或盆腔疼痛評(píng)分之間沒有顯著相關(guān)性。Lee等開展了一項(xiàng)研究以評(píng)估子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)前血清標(biāo)志物與腹腔粘連的相關(guān)性，并探討其對(duì)預(yù)后的臨床價(jià)值。粘連評(píng)分<28分為輕度粘連組，28分或以上為重度粘連組。重度粘連組CA125濃度顯著高于輕度粘連組，CA125濃度、最大囊腫徑線和WBC與盆腔粘連相關(guān)。CA125≥35 U/mL組粘連分?jǐn)?shù)顯著高于CA125<35 U/mL組。CA125≥35 U/mL出現(xiàn)嚴(yán)重粘連的概率是對(duì)照組的5.4倍。因此，術(shù)前CA125≥35 U/mL的患者發(fā)生盆腔粘連的風(fēng)險(xiǎn)較高。

在另一項(xiàng)研究中，作者試圖調(diào)查與子宮內(nèi)膜異位癥患者CA125水平升高相關(guān)的因素，并探討術(shù)前CA125檢測(cè)是否有助于識(shí)別需要術(shù)前腸道準(zhǔn)備的女性。共有685名接受子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)的婦女參加了這項(xiàng)研究。結(jié)果表明，腹膜、大網(wǎng)膜、卵巢、輸卵管、結(jié)腸、道格拉斯窩粘連較廣泛或的患者或子宮內(nèi)膜瘤破裂患者血清CA125水平顯著升高。根據(jù)有無大網(wǎng)膜致密粘連、子宮內(nèi)膜瘤破裂、道格拉斯窩完全封閉中的至少一種將患者分為術(shù)前需行腸道準(zhǔn)備的高危組和低危組。結(jié)果提示，術(shù)前測(cè)定CA125有助于決定哪些婦女應(yīng)接受術(shù)前腸道準(zhǔn)備：術(shù)前CA125水平高于65 IU/m L者發(fā)生嚴(yán)重盆腔粘連的風(fēng)險(xiǎn)較高，需要充分的術(shù)前腸道準(zhǔn)備。

然而，Nagamani等發(fā)現(xiàn)CA125水平可以預(yù)測(cè)3期和4期子宮內(nèi)膜異位癥患者的活動(dòng)性病變，但對(duì)預(yù)測(cè)粘連沒有價(jià)值。粘連會(huì)引起手術(shù)主要并發(fā)癥，并可能增加膀胱、輸尿管、腸道和血管損傷的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)上述結(jié)果，當(dāng)擬安排手術(shù)時(shí)，特別是考慮到疾病分期、病變大小和粘連評(píng)分時(shí)，術(shù)前血清CA125可作為預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜異位癥患者的重要指標(biāo)。

4.3 CA125與不孕癥

除粘連外，不孕癥是子宮內(nèi)膜異位癥的主要并發(fā)癥之一。子宮內(nèi)膜異位癥在低生育力婦女中的患病率高達(dá)40%。據(jù)估計(jì)，25%~50%的不孕不育婦女患有子宮內(nèi)膜異位癥，約30%~50%的子宮內(nèi)膜異位癥婦女患有不孕癥。Chen等發(fā)現(xiàn)不同期別子宮內(nèi)膜異位癥患者血清CA125水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，輕度患者（I/II期）不孕癥較多，這可能與不孕癥患者主動(dòng)及早就醫(yī)有關(guān)。Yu等開展了一項(xiàng)研究旨在評(píng)估綜合臨床癥狀、陰道直腸檢查和血清CA125濃度等無創(chuàng)方法對(duì)微小和輕度子宮內(nèi)膜異位癥的診斷價(jià)值，以縮小需要腹腔鏡探查的人群范圍，并驗(yàn)證治療性腹腔鏡檢查后的妊娠預(yù)后。結(jié)果表明，微小或輕度子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者的CA125平均值為25.19±14.1 U/L，對(duì)照組為14.12±7.1 U/L，均低于CA125的傳統(tǒng)界值（35 IU/L），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Gica還發(fā)現(xiàn)患有非梗阻性子宮內(nèi)膜異位癥的生育婦女和不孕婦女的CA125平均值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血清CA125水平升高與診斷為不孕癥的概率增加有關(guān)。

4.4 CA125和深部浸潤性子宮內(nèi)膜異位癥

深部浸潤性子宮內(nèi)膜異位癥（DIE）是子宮內(nèi)膜異位癥的一種表型，代表了該病的一種嚴(yán)重形式，可影響許多解剖結(jié)構(gòu)，如子宮骶韌帶、宮旁組織、膀胱和腸道。在沒有器官損傷或修補(bǔ)措施的情況下進(jìn)行完全切除是非常困難的，因此術(shù)前準(zhǔn)確診斷DIE是至關(guān)重要的。Topdagi Yilmaz等發(fā)現(xiàn)DIE婦女血清CRP和CA125水平顯著高于無DIE的婦女（CRP：5.33±4.40 vs. 4.657±6.48，P=0.007；CA125: 115.513±160.94 vs. 45.82±31 IU/ml，P<0.001）。此外，高水平的CRP和CA125也與DIE的嚴(yán)重程度（較多結(jié)節(jié))相關(guān)，但只有血清CA125是卵巢子宮內(nèi)膜異位癥合并DIE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

Oliveira等進(jìn)一步評(píng)估了月經(jīng)期和月經(jīng)周期中期的CA125表達(dá)以及這兩個(gè)時(shí)段CA125水平的差異以早期診斷DIE。在此兩個(gè)時(shí)段，DIE患者的血清CA125值均顯著高于對(duì)照組。月經(jīng)期DIE組CA125中位數(shù)為65.8 IU/ml（范圍20.5~426.0 IU/ml），而對(duì)照組16.6Iu/ml（范圍8.0~35.9 IU/ml）。兩組月經(jīng)周期中期血清CA125值均低于月經(jīng)期，中期DIE組CA125中位數(shù)為39.5 IU/ml（范圍11.9~200.0 IU/ml），而對(duì)照組16.4 IU/ml（范圍5.4~30.8 IU/ml）。結(jié)果提示：CA125，尤其是其在月經(jīng)周期和月經(jīng)中期的表達(dá)水平，對(duì)診斷深部子宮內(nèi)膜異位癥有一定的臨床價(jià)值。Barbosa等在DIE患者中發(fā)現(xiàn)了類似的表現(xiàn)，DIE組血清CA125水平顯著高于對(duì)照組（55.2±68.7 U/mL）與對(duì)照組（22.5±25.2 U/mL；P<0.001）。一些假說試圖解釋這種增加：由于月經(jīng)血逆流導(dǎo)致經(jīng)血和在位內(nèi)膜組織進(jìn)入腹腔、子宮內(nèi)膜組織表面增大以及子宮內(nèi)膜異位灶的炎癥反應(yīng)。Bon等認(rèn)為從子宮內(nèi)膜釋放的CA125可以進(jìn)入淋巴管和血循環(huán)。

4.5 子宮內(nèi)膜異位癥的生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)

單個(gè)CA125檢測(cè)可能缺乏特異性。目前，越來越多的研究將CA125與其他標(biāo)志物相聯(lián)合，建立更有效的組合診斷模型和組合預(yù)測(cè)模型來預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜異位癥的嚴(yán)重程度。

Chen等研究表明CA199、CA125、HE4和組合診斷模型對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥早期無創(chuàng)診斷的AUC值分別為0.747、0.867、0.631和0.900，四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷的敏感性（85.40%）高于單項(xiàng)診斷。結(jié)果表明，四項(xiàng)指標(biāo)組合診斷子宮內(nèi)膜異位癥的AUC明顯高于各指標(biāo)單獨(dú)診斷的AUC，為子宮內(nèi)膜異位癥的早期無創(chuàng)性診斷提供了新的途徑。Dong等發(fā)現(xiàn)血清抗苗勒氏激素（AMH）水平可預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜異位癥的嚴(yán)重程度，低AMH水平是術(shù)后不孕癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，多元線性回歸分析顯示血清CA125水平與AMH水平獨(dú)立負(fù)相關(guān)。因此，他們提出術(shù)前血清AMH水平結(jié)合CA125等臨床參數(shù)可能有助于預(yù)測(cè)修訂后的rASRM評(píng)分和子宮內(nèi)膜異位癥的嚴(yán)重程度。

CA125監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)及療效

5.1CA125與子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)

在接受手術(shù)治療的子宮內(nèi)膜異位癥患者中，復(fù)發(fā)是常見的事件。子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后2年平均復(fù)發(fā)率約為20%，5年高達(dá)50%（15.1%~56%）。Chen等檢測(cè)了24例晚期子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)前和術(shù)后1年血清CA125水平，15例經(jīng)腹腔鏡術(shù)證實(shí)為子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)的患者，治療前CA125水平升高（>35 U/ml），治療后CA125水平升高（>60 U/ml），9例在治療前CA125水平升高且未復(fù)發(fā)的患者在治療1年后CA125水平正常（<35 U/ml）。Han等設(shè)計(jì)了一項(xiàng)研究以調(diào)查復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥的危險(xiǎn)因素和生物標(biāo)記物，結(jié)果顯示復(fù)發(fā)時(shí)血清CA125水平高于隨訪期無復(fù)發(fā)組最高值（55.6 vs. 21.3 U/mL，P=0.014）。這表明隨訪期間最后一次或最高水平的血清CA125是術(shù)后復(fù)發(fā)的一個(gè)警示危險(xiǎn)因素。Cho等測(cè)定了99例絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥患者手術(shù)前后血清CA125水平，這些患者接受了腹腔鏡子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)并接受口服避孕藥（OC）或左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）治療。多元回歸分析顯示只有術(shù)后血清CA125水平（LNG-IUS：術(shù)前相比術(shù)后：117.0±269.9 vs. 30.9±42 IU/ml；OC：術(shù)前相比術(shù)后：124.1±323.4 vs. 27.3±41  IU/ml）與子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)顯著相關(guān)（危險(xiǎn)比1.012，P=0.010）。

Busacca等使用升高的CA125、單獨(dú)或結(jié)合疼痛復(fù)發(fā)、臨床診斷或超聲檢查確定的復(fù)發(fā)作為復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)之一是首次手術(shù)前CA125升高而術(shù)后CA125陰性的婦女，無論有無臨床癥狀或儀器結(jié)果證據(jù)，其CA125值均為正常值的兩倍。根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，卵巢、盆腔、深部、卵巢及盆腔子宮內(nèi)膜異位癥患者4年復(fù)發(fā)率分別為24.6%、17.8%、30.6%、23.7%（P<0.05）。Kü?ükba?等發(fā)現(xiàn)術(shù)前痛經(jīng)、存在非周期性盆腔疼痛（慢性盆腔疼痛）、囊腫大小、術(shù)前CA-125水平和廣泛粘連與腹腔鏡手術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)，累積復(fù)發(fā)率為0.94（1~0.036）。未復(fù)發(fā)組與復(fù)發(fā)組術(shù)前CA125水平分別為58.18±63.12 IU/ml、114.48±74.13 IU/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Jiang等應(yīng)用Meta分析發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)與手術(shù)年齡、CA125水平、囊腫大小、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)手術(shù)史、術(shù)前用藥及rASRM評(píng)分密切相關(guān)。

認(rèn)識(shí)到卵巢、盆腔，特別是深部子宮內(nèi)膜異位癥患者的復(fù)發(fā)率可能不同是非常重要的。此外，保守手術(shù)和/或不完全切除病灶被認(rèn)為與提高生育力和可能增加復(fù)發(fā)率有關(guān)。我們必須記住，密切監(jiān)測(cè)這些患者治療后的CA125水平是非常重要的。

5.2 CA125與療效

許多研究也表明血清CA125水平可作為子宮內(nèi)膜異位癥保守治療及手術(shù)療效的預(yù)測(cè)因素。

Nagamani等測(cè)量了18位經(jīng)腹腔鏡診斷為2至4期子宮內(nèi)膜異位癥的患者和8名正常月經(jīng)周期的對(duì)照組婦女的血清CA125水平，所有子宮內(nèi)膜異位癥患者均接受達(dá)那唑或布舍瑞林治療，在治療大約一年后癥狀復(fù)發(fā)的患者中，有4位患者的CA125水平接近治療前的水平，并通過腹腔鏡檢查證實(shí)了子宮內(nèi)膜異位癥的復(fù)發(fā)，這提示CA125水平有助于監(jiān)測(cè)治療過程中的療效。Han等應(yīng)用95%無水乙醇的導(dǎo)管定向硬化治療（CDS)卵巢子宮內(nèi)膜異位癥，在平均12.7個(gè)月的隨訪期間，所有參與者的血清CA125水平下降（CDS前和CDS后：65.4±49.49 vs. 20.9±13.U/mL，P=0.001），疼痛評(píng)分下降。Koo等發(fā)現(xiàn)CDS和手術(shù)治療均能有效緩解癥狀性卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者的癥狀，同時(shí)CDS和手術(shù)組的CA125均降低（CA125：CDS前與CDS后：46.2 vs. 21.5 U/mL，P=0.001；術(shù)前與術(shù)后28.7 vs. 8.8 U/mL，P<0.001）。

Lee等開展了一項(xiàng)評(píng)估Dienogest（DNG）對(duì)復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥患者療效的研究，基于121名臨床診斷為復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥的婦女的多中心數(shù)據(jù)，這些婦女接受DNG（每天2 mg）治療超過24周。自隨訪至給藥24周持續(xù)至72周，CA125水平由基線的平均值80.04 U/mL顯著下降至33.11 U/mL。Margatho等進(jìn)行了一項(xiàng)隨訪2年的隨機(jī)試驗(yàn)研究應(yīng)用依托孕烯（ENG）植入劑和左炔諾孕酮（LNG）釋放宮內(nèi)系統(tǒng)子宮內(nèi)膜異位癥患者相關(guān)疼痛與血清ENG、LNG、CA125和CD23水平相關(guān)性，使用ENG植入劑（阻止排卵）裝置24個(gè)月后，使用者血清CA-125水平降低，子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛、痛經(jīng)和慢性盆腔疼痛顯著降低。

總之，在子宮內(nèi)膜異位癥治療后，血清CA125可以作為治療反應(yīng)的一個(gè)依據(jù)。

CA125與子宮內(nèi)膜異位癥惡變

盡管子宮內(nèi)膜異位癥惡變的風(fēng)險(xiǎn)很低，但長期患有子宮內(nèi)膜異位癥的女性患卵巢癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群4.2倍。卵巢上皮癌（EOC）亞型，特別是卵巢透明細(xì)胞癌（OCCC）和子宮內(nèi)膜樣癌（EnOC）與子宮內(nèi)膜異位癥有直接相關(guān)性。子宮內(nèi)膜異位癥和這些EOC亞型之間的關(guān)聯(lián)性已經(jīng)在分子水平上通過癌癥相關(guān)基因中常見突變得到證實(shí)。CA125和其他血清生物標(biāo)記物可用于識(shí)別高危惡變患者。

Kadan等觀察到惡性腫瘤患者血清CA125值有升高趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（204.9.5 vs. 66.9，P=0.1）。Logistic回歸分析顯示，血清CA125預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜異位癥惡變的比值比為1.16。即使CA125最佳臨界值（43 U/ml）敏感度（61.3%）和特異度（58.05%）也較低?；颊吣挲g<49歲、血清CA125<43 U/ml、囊性變無實(shí)質(zhì)成分、徑線<11 cm是惡性轉(zhuǎn)化的低危因素。雖然血清CA125水平不是惡變的重要預(yù)測(cè)因子，但作者建議，當(dāng)無癥狀的疑似子宮內(nèi)膜異位癥卵巢腫塊患者在隨訪期間血清CA125升高時(shí)，應(yīng)強(qiáng)烈考慮手術(shù)干預(yù)。盡管基于回顧數(shù)據(jù)和相對(duì)較少的病例，這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了子宮內(nèi)膜異位癥惡變的可能性，而且表明了CA125在早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤方面的潛在價(jià)值。

Check報(bào)道1例46歲患有23mm大小伴有典型良性異位內(nèi)膜色素沉著的卵巢囊腫女性，血清CA125水平在5個(gè)月內(nèi)從231 IU/mL上升至1385 IU/mL，5年后卵巢活檢示透明細(xì)胞癌。因此，作者建議，在開發(fā)出更好的標(biāo)志物之前，血清CA125高水平和/或快速上升應(yīng)使人們高度懷疑子宮內(nèi)膜異位癥婦女最終會(huì)發(fā)展為卵巢癌。Dahiya等還發(fā)現(xiàn)，CA125水平較高是共存惡性腫瘤的預(yù)測(cè)因素。此外，HE4和CA125聯(lián)合檢測(cè)可顯著提高卵巢子宮內(nèi)膜異位癥惡性變的篩查效率。

CA125作為疾病檢測(cè)和治療的分子靶點(diǎn)

將診斷成像與治療相結(jié)合的治療診斷學(xué)已被證明可以提高幾種難以治療的晚期癌癥患者的存活率。在這種背景下，CA125作為治療診斷制劑，結(jié)合了診斷和治療能力，正在被探索以更好地發(fā)現(xiàn)、診斷和治療卵巢癌。Sharma等報(bào)道CA125抗體與造影劑結(jié)合是評(píng)估卵巢癌進(jìn)展和復(fù)發(fā)的一種更靈敏的檢測(cè)工具。他們合成了一種89Zr標(biāo)記的B43.13抗體的變體-89Zr-DFO-mAb-B43.13-通過正電子發(fā)射斷層掃描(PET)追以高親和力（Kd=1.2 NM）靶向CA125作為腫瘤細(xì)胞CA125表達(dá)的非侵入性可視化追蹤高級(jí)別漿液性卵巢癌（HGSOC）的淋巴轉(zhuǎn)移。生物分布研究表明，89Zr-DFO-mAb-B43.13在OVCAR3腫瘤內(nèi)明顯蓄積，注射72小時(shí)達(dá)22.3±6.3%劑量/g（%ID/g）。同時(shí)，在表現(xiàn)為卵巢癌細(xì)胞大量轉(zhuǎn)移的異種移植小鼠的同側(cè)淋巴結(jié)中，觀察到大于50% ID/g的活性濃度。

此外，利用單克隆抗體CA125及其配體已被開發(fā)為潛在的免疫治療劑進(jìn)行免疫治療干預(yù)。Oregovomab（MAb B43.13）是一種半衰期為44小時(shí)、高親和力的小鼠單克隆抗體，可在循環(huán)和腫瘤部位與CA125結(jié)合，誘導(dǎo)針對(duì)腫瘤的治療性免疫反應(yīng)。Oregovomab與其他化療藥物同時(shí)使用顯示出對(duì)卵巢癌患者的益處。Brewer等研究表明卡鉑-紫杉醇聯(lián)合Oregovomab（CPO）免疫治療的療效出人意料地高于單用卡鉑-紫杉醇化療（CP），中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別為41.8個(gè)月和12.2個(gè)月（10.4~18.6個(gè)月）。Oregovomab治療并未導(dǎo)致CP的毒性反應(yīng)譜發(fā)生任何變化。

應(yīng)用Oregovomab的化療免疫治療機(jī)制可能是：Oregovomab與CA125結(jié)合誘發(fā)抗原交叉呈遞，導(dǎo)致自體外周血單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)CD4和CD8T細(xì)胞免疫。而包括卡鉑和紫杉醇在內(nèi)的化療藥物通過誘導(dǎo)免疫原性腫瘤細(xì)胞死亡和相關(guān)腫瘤抗原的局部釋放，改變T調(diào)節(jié)細(xì)胞特性，影響腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞因子的平衡，從而改變免疫微環(huán)境，激活的抗腫瘤免疫最終改善了應(yīng)用Oregovomab聯(lián)合經(jīng)典癌癥治療方法所達(dá)到的結(jié)果。

雖然Oregovomab還沒有應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥，但卵巢癌中令人鼓舞的結(jié)果為子宮內(nèi)膜異位癥的管理指明了一種新的診斷和治療策略。

結(jié)論

CA125作為子宮內(nèi)膜異位癥研究中應(yīng)用最廣泛的血清學(xué)標(biāo)志物，在子宮內(nèi)膜異位癥的診斷、區(qū)分病情嚴(yán)重程度、監(jiān)測(cè)治療效果、反應(yīng)惡變等方面具有一定的實(shí)用價(jià)值?；谏飿?biāo)記物CA125在子宮內(nèi)膜異位癥風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)的開發(fā)可能有助于臨床醫(yī)生決定哪些患者需要藥物治療或手術(shù)治療。但由于血清CA125水平受月經(jīng)生理變化和婦科腫瘤的影響，35 U/ml不能作為診斷子宮內(nèi)膜異位癥的絕對(duì)臨界值。雖然CA125不是一個(gè)可靠的診斷生物標(biāo)志物，但人們一致認(rèn)為CA125在評(píng)估病情方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。幾種提高CA125可靠性的策略已被提出，包括與HE4等其他生物標(biāo)志物建立更有效的聯(lián)合診斷模型，需要進(jìn)一步的研究來確定其診斷界值，以提高CA125的特異性和敏感性。此外，CA125作為一種生物標(biāo)志物和預(yù)測(cè)因子，在CA125靶向非侵入性可視化和治療中的作用受到了廣泛的關(guān)注。因此，仍有必要進(jìn)行持續(xù)和系統(tǒng)的研究，以充分闡明CA125參與分子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的功能靶點(diǎn)，使子宮內(nèi)膜異位癥患者獲得益處，這些研究將成為今后研究的熱點(diǎn)。

本文內(nèi)容來自Elsevier合作期刊Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine(GOCM)第二卷第四期發(fā)表的“Research progress of CA125 in endometriosis: Teaching an old dog new tricks.”

DOI：10.1016/j.gocm.2022.10.006

引用格式：Chen YH, Pan MX,Zuo Y,et al. Research progress of CA125 in endometriosis: Teaching an old dog new tricks. Gynecol Obstet Clin Med.2022;2(4).in press.

原文摘要：