妊娠滋養(yǎng)細胞疾病（GTD）包括一系列具有侵襲性及廣泛轉(zhuǎn)移傾向的腫瘤，對化療高度敏感。來自印度Neha Sharma等發(fā)表在Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine 2022年第2期Immunobiology and immunotherapy of gestational trophoblastic disease綜述評估了目前對妊娠滋養(yǎng)細胞疾病免疫生物學的認識，并討論了妊娠滋養(yǎng)細胞疾病的免疫行為。這將幫助建立標準化GTN免疫治療的相關(guān)治療規(guī)范，對GTN免疫治療具有十分重要的意義。

 

1. 妊娠滋養(yǎng)細胞疾病的免疫生物學特性

 

在過去的十年中，GTD的分子特征已被廣泛研究，為免疫療法作為GTD管理中的一種新興策略奠定了基礎(chǔ)。宿主對滋養(yǎng)細胞上產(chǎn)生的父系抗原的免疫反應(yīng)似乎是治療GTD的關(guān)鍵，GTD對化療的敏感性也部分歸因于這種機制。

 

GTD與其它實體惡性腫瘤的主要區(qū)別在于，它起源于胎盤，與妊娠相關(guān)，并且與正常滋養(yǎng)層細胞一樣，攜帶父系抗原。作為同種半異體植入物，它有可能引起母體免疫系統(tǒng)的強烈抗原反應(yīng)。而GTDs能夠通過不受限制的增殖、侵襲和擴散轉(zhuǎn)移逃避免疫監(jiān)測。

 

正常滋養(yǎng)層表達人類白細胞抗原（HLA）-I分子（HLA-G、-E、-C和-F），但不表達HLA-II分子，這有助于GTD避免T細胞識別和細胞溶解，但這會使其易受自然殺傷細胞（NK）毒性的影響。NK細胞是子宮蛻膜中的主要免疫細胞亞群，當滋養(yǎng)層表達非經(jīng)典（E、G、F）和經(jīng)典（C）HLA抗原時,似乎會防止NK細胞的細胞溶解作用。

 

淋巴細胞的活性被絨毛膜癌抑制，這有助于逃避宿主的免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為常規(guī)激活標志物（CD69、CD71、CD134、CD3/HLA-DR）和這些淋巴細胞上的凋亡標志物CD95的表達減少。

 

在正常懷孕期間，自然殺傷細胞、巨噬細胞、T細胞和少量的自然殺傷性T細胞存在于子宮蛻膜中。而在GTD中，母體免疫細胞的分布與正常妊娠時不同。根據(jù)Kabawat等的研究表明，完全性葡萄胎（CHM）有更多的CD4T細胞和更高的CD4/CD8T細胞比例。Wongweragiat等發(fā)現(xiàn)，CHM的蛻膜含有比正常早孕蛻膜更大百分比的CD3T細胞和CD4T細胞。而CHM中只有CD4T細胞的數(shù)量大于部分葡萄胎。然而，CHM中的CD8/CD4T細胞比率顯著低于正常早孕和部分葡萄胎。與正常妊娠相比，絨毛膜癌和葡萄胎蛻膜中的CD8/CD3T淋巴細胞數(shù)量增加。

 

HCG受體的表達與腫瘤的侵襲性有關(guān)。人絨毛膜促性腺激素可提高Fas L mRNA的表達，而不影響Fas的表達。與正常妊娠相比，葡萄胎和絨毛膜癌具有更高的HCG受體表達和HCG產(chǎn)生。這可能在原發(fā)性子宮部位引起更大的免疫抑制，使惡性滋養(yǎng)細胞避免被母體免疫系統(tǒng)檢測到。

 

2. 免疫療法作為治療選擇

 

針對耐藥或復(fù)發(fā)的難治性GTN，免疫治療為其提供了治愈的新選擇。傳統(tǒng)上，大多數(shù)GTN患者接受化療，無論是單藥還是多藥化療，都有65%~95%的成功緩解率。在多達5%的患者中，通常的化療方案會失敗，在這種情況下，需要引入可用于治療的新型藥物。

 

3. PD-1/PD-L1抑制劑在化療耐藥的GTN患者中的應(yīng)用

 

父系抗原在胎盤和胎兒上的表達使這些器官成為母體免疫系統(tǒng)的目標。在正常的妊娠過程中，T細胞的增殖會受到一些機制的抑制，如存在于滋養(yǎng)細胞上的PD-L1與T細胞上的PD1相互作用時，會抑制母體T細胞的功能，從而防止胎兒的排斥。PD-L1在所有類型GTN患者的滋養(yǎng)細胞組織中都有表達，這可能是母體抗腫瘤免疫反應(yīng)遲緩的原因，導(dǎo)致了滋養(yǎng)細胞的生長和GTN。非經(jīng)典I類HLA-G、HLA-C和HLA-E也在滋養(yǎng)細胞中表達。這些非經(jīng)典的主要組織相容性復(fù)合體I類分子與NK細胞相互作用，阻止滋養(yǎng)細胞的裂解。

 

PD1/PDL1途徑在17型T輔助細胞和調(diào)節(jié)性T細胞的調(diào)節(jié)中起著重要作用。阻斷這一途徑，會導(dǎo)致Treg功能減弱和Th17細胞數(shù)量增加，從而引起過度的炎癥反應(yīng)。這一機制可用于有效的癌癥免疫治療?？筆D-L1單克隆抗體Avelumab和抗PD-1藥物pembrolizumab已經(jīng)在化療耐藥的GTN患者中試用。Avelumab在一項針對化療耐藥的GTN患者的II期試驗中顯示出良好的效果，與化療相比，其毒性更強。Pembrolizumab在四名化療耐藥的GTN患者中試用，結(jié)果顯示療效好，毒性低。

 

4. 其它較新的治療方式

 

提到這些治療方案是為了突出正在研究的免疫機制，并可用于開發(fā)新的GTD治療方式。例如，抗體靶向的酶前藥治療，顯示出針對特定腫瘤抗原的靶點。類似地，神經(jīng)干細胞可用于免疫調(diào)節(jié)，而抗血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體正在被探索用于治療GTD。

 

酶催化前體藥物療法（DEPT）是一種使用人工誘導(dǎo)的酶在所需的位置將前藥轉(zhuǎn)化為原藥的治療方法。由于活性藥物只存在于所需的位置，DEPT可以使與藥物有關(guān)的毒性大大降低。在抗體-DEPT（ADEPT）中，抗體與針對特定癌癥抗原的酶相連，這些酶可以與不同的癌細胞結(jié)合。在基因-DEPT（GDEPT）中，選擇性的基因被傳遞到腫瘤部位，可以在特定部位將前藥轉(zhuǎn)化為原藥。

 

神經(jīng)干細胞（NSC）是神經(jīng)系統(tǒng)中的前體細胞，具有增殖、與宿主細胞整合而不影響組織微環(huán)境、向腫瘤組織遷移等特點。這些特性可用于靶向腫瘤細胞，因此含有抗癌基因的NSCs可以幫助治療轉(zhuǎn)移性GTD。

 

將基因工程NSCs與GDEPT結(jié)合可以用來攜帶編碼一種酶的基因，將前藥轉(zhuǎn)化為活性的細胞毒性代謝物。連接NSC的基因可以促進干細胞向腫瘤的選擇性遷移，進而在指定的腫瘤部位激活藥物，以降低藥物不良反應(yīng)的風險，提高療效。NSCs還可以被設(shè)計來表達免疫調(diào)節(jié)基因，通過在腫瘤部位表達有效治療癌癥。

 

研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期血管生成因子表達中斷和胎盤血管化不良與GTN的發(fā)生有關(guān)。因此抗VEGF單克隆抗體已用于難治性GTN病例。

 

5. 結(jié)語

 

總而言之，妊娠滋養(yǎng)細胞疾病是一組與妊娠有關(guān)的腫瘤，其免疫生物學顯示，它們可以在母體中引發(fā)強烈的排斥，而GTD會產(chǎn)生免疫逃逸反應(yīng)。GTN是由母體免疫系統(tǒng)的脆弱性以及滋養(yǎng)細胞的異質(zhì)遺傳背景引起的。為了完全理解這些腫瘤的免疫生物學，需要對正常滋養(yǎng)細胞和GTD的免疫過程的復(fù)雜性進行更多的研究。免疫療法利用母體免疫成分治療持續(xù)性和化療耐藥的GTD患者，正在迅速成為必須的治療選擇。

 

王琪 編譯

  

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原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667164622000318

 

本文內(nèi)容來自Elsevier合作期刊Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine(GOCM)第二卷第2期發(fā)表的“Immunobiology and immunotherapy of gestational trophoblastic disease”

 

DOI：10.1016/j.gocm.2022.04.008

 

引用格式：Sharma N,Kundal R,Kaushal V,et al. Immunobiology and immunotherapy of gestational trophoblastic disease. Gynecol Obstet Clin Med.2021;2(2):76-81.

 

原文摘要：

 

來源：GOCM雜志