子宮內膜異位癥（內異癥）是一種良性疾病，但其侵襲、播散等生物學行為卻和惡性腫瘤類似，可導致周期性痛經、性交痛、不孕等癥狀，對患者的生活質量產生影響?，F(xiàn)有的治療方法均有一定局限性，尤其是術后5年高達50%的復發(fā)率[1]，使得“復發(fā)”一詞猶如達摩克利斯之劍始終懸于每一個內異癥患者的頭頂。目前廣泛提倡的術后長期管理策略經臨床實踐證明能夠降低復發(fā)風險，但不可否認的是，長期藥物治療對患者家庭及社會造成了沉重的經濟負擔，并對患者的依從性提出了挑戰(zhàn)。同時長期應用GnRH-a、口服避孕藥等激素類藥物增加了肝功能損害、骨質丟失、血栓形成等風險。因此，如何更好地控制內異癥的術后復發(fā)是一項亟待解決的臨床需求，也是改善內異癥治療效果的關鍵。


基于多年醫(yī)療經驗和科學研究，在劉惜時教授的帶領下，復旦大學附屬婦產科醫(yī)院子宮內膜異位性疾病團隊圍繞內異癥的發(fā)生機制、病理生理、復發(fā)、疼痛機制等課題，從事大量與臨床相關的科學研究，開創(chuàng)多個內異癥科研先河，在國際相關領域達到領先水平?；谠搱F隊大量的前期研究，該團隊開創(chuàng)性地提出，圍手術窗口期干預減少內異癥術后復發(fā)風險的新思路[2]。


近日，該團隊在婦產科Q1區(qū)期刊《生殖生物醫(yī)學在線》（RBMO，IF：3.2）發(fā)表了術前和圍術期干預對內異癥術后復發(fā)影響的研究結果，發(fā)現(xiàn)圍手術窗口期藥物干預減輕內異癥因微小殘留病灶或病灶碎片播散種植所導致的術后復發(fā)病灶重量、纖維化程度，并緩解小鼠痛覺過敏。提示簡單合理的藥物干預能夠有效抑制內異癥的術后復發(fā)，有望為內異癥的臨床治療帶來新的思路和突破。


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在這項最新的研究中，探究了圍手術窗口期干預對內異癥術后復發(fā)的作用，基于內異癥可能的術后復發(fā)機制，該團隊構建了小鼠內異癥術后復發(fā)模型—微小殘留復發(fā)模型（The incomplete excision (IE) model）、播散復發(fā)模型（The spillage and dissemination (S&D) model），于術前運用酮咯酸，圍手術窗口期運用普萘洛爾+穿心蓮內酯、阿瑞匹坦進行分析。


采用Balb/C 小鼠建立子宮內膜異位癥模型后2周，隨機分組通過手術構建小鼠內異癥術后復發(fā)模型：


（1）微小殘留復發(fā)模型（The IE model）[3]：術中選擇性切除內異癥病灶，保留完整小病灶模擬術中微小病灶殘留（殘留病灶數(shù)量不超過2枚，直徑均小于0.5 mm），以溫熱生理鹽水充分沖洗腹腔。 


（2）播散復發(fā)模型（The S&D model）：術中切除探及的所有內異癥病灶，以溫熱生理鹽水充分沖洗腹腔；選取2枚直徑約0.5 mm病灶充分剪碎，與生理鹽水配至100 ul，將其中50 ul注射于小鼠左下腹腔模擬術中播散的內異癥病灶碎片。


在術前2小時及術后24小時給予各組小鼠相應藥物灌胃治療，并在術后3/4周評估復發(fā)病灶及小鼠疼痛情況。分析發(fā)現(xiàn)，術前及圍術期藥物干預的小鼠疼痛緩解，復發(fā)病灶重量明顯減輕，纖維化程度明顯降低，病灶組織E-cadhein、PR-B表達顯著升高，ADRB2、VEGF、p-p65、α -SMA表達顯著降低（圖1）。


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其中病變纖維化程度與E-cadherin、PR-B染色水平呈負相關，與VEGF，p-p65，α-SMA，ADRB2染色水平呈正相關；ADRB2染色水平與內異癥復發(fā)病灶重量、纖維化程度、a-SMA、p-p65、VEGF染色水平呈正相關。


創(chuàng)新點和臨床意義


一、在既往所建立的微小殘留復發(fā)模型（The IE model）基礎上，成功構建術中播散復發(fā)模型（The S&D model），為進一步了解內異癥的復發(fā)機制、探索圍手術窗口期干預提供了實驗動物模型。


在內異癥研究中，嚙齒動物模型因其成本低、實驗條件易實現(xiàn)及遺傳操作可用性，成為重要的基礎研究模型。實驗中構建的微小殘留復發(fā)模型（The IE model）和播散復發(fā)模型（The S&D model）涵蓋了相當一部分在人類中觀察到的復發(fā)內異癥病例，為進一步探索內異癥圍手術窗口期的干預提供了實用的動物模型。


二、基于既往研究基礎--手術應激、炎癥反應促進內異癥發(fā)生發(fā)展，創(chuàng)新性地在圍手術窗口期運用非激素類藥物干預，顯著降低了小鼠內異癥術后復發(fā)風險，為抑制內異癥復發(fā)提供新思路，為人類臨床試驗提供科學依據。


劉惜時教授團隊前期已證明了手術對內異癥發(fā)生發(fā)展的促進作用[4,5]，即手術應激激活下丘腦-垂體-腎上腺素能（HPA）軸和交感-腎上腺髓質（SAM）軸，誘導炎癥反應、抑制細胞免疫、促進新生血管形成?；谏鲜鰴C制，該文中選用了酮咯酸、普萘洛爾+穿心蓮內酯、阿瑞匹坦進行分析，結果一致顯示，圍手術窗口期干預顯著減輕了小鼠復發(fā)病灶重量、病灶纖維化程度，并改善小鼠疼痛。


三、酮咯酸以其高效的抗炎作用、出色的安全性首次應用于動物復發(fā)模型，證明在內異癥復發(fā)中具有顯著抑制作用。


酮咯酸是一種非甾體類抗炎藥（NSAID），憑借良好的鎮(zhèn)痛作用及出色的安全性在臨床中得到廣泛應用。在此次研究中，術前運用酮咯酸能夠通過抑制COX-1/TXA2信號通路，早期阻斷炎癥級聯(lián)反應、促進炎癥消退、解除細胞免疫抑制，抑制內異癥術后復發(fā)。


展望


鑒于內異癥術后的高復發(fā)率，應用激素類藥物的長期管理策略已成為常態(tài)。臨床實踐證明長期管理策略行之有效，但不可否認仍具有藥物副作用多、患者經濟負擔重等缺陷?；趪中g窗口期產生的應激、炎癥反應、細胞免疫抑制等一系列生物學改變，我們針對性地選用了非激素類藥物方案進行干預，所取得的實驗結果鼓舞人心。但僅有動物實驗數(shù)據支持顯然不夠，正如RBMO雜志評述所提及，是時候開展進一步的臨床研究，通過HPO激素軸以外的途徑，探究圍手術窗口期干預的有效性及其潛在的作用機制。


八千里路云和月，探索降低內異癥術后復發(fā)的科研之路仍道阻且長。莫等閑，迎難而上行則將至！希望我們的研究成果能造福更多患者。期待與各位同道精誠合作、攜手共進。心之所善，當上下求索。行而不輟，未來可期！


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雜志評述


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參考文獻：

[1] Liu X, Long Q, Guo SW. Surgical History and the Risk of Endometriosis: A Hospital-Based Case-Control Study. Reprod Sci. 2016 Sep;23(9):1217-24. 

[2] Guo SW, Martin DC. The perioperative period: a critical yet neglected time window for reducing the recurrence risk of endometriosis? Hum Reprod. 2019 Oct 2;34(10):1858-1865.

[3] Long Q, Zheng H, Liu X, Guo SW. Perioperative Intervention by β-Blockade and NF-κB Suppression Reduces the Recurrence Risk of Endometriosis in Mice Due to Incomplete Excision. Reprod Sci. 2019 May;26(5):697-708. 

[4] Long Q, Liu X, Guo SW. Surgery accelerates the development of endometriosis in mice. Am J Obstet Gynecol. 2016 Sep;215(3):320.e1-320.e15. 

[5] Long Q, Liu X, Qi Q, Guo SW. Chronic stress accelerates the development of endometriosis in mouse through adrenergic receptor β2. Hum Reprod. 2016 Nov;31(11):2506-2519.


作者介紹

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學術成果


劉惜時教授、郭孫偉教授的研究《子宮內膜異位癥中NF-κB/PR-B失平衡機制的研究及其臨床轉化應用》，獲得2014年中華醫(yī)學科技獎三等獎、上海醫(yī)學科技獎二等獎。劉惜時教授在2019年美國生殖年會上獲“內異癥組最佳基礎研究獎”。


劉惜時教授、郭孫偉教授申請獲得發(fā)明專利《一種用于子宮內膜異位癥疾病的檢測試劑》。


近年來，團隊成員共主持國家自然科學基金資助項目11項（其中重點項目1項），主持上海市課題5項。近5年，團隊成員以第一作者/通訊作者發(fā)表內異癥相關論文80篇。其中，影響因子最高的是郭孫偉教授2019年發(fā)表在Nature reviews.Endocrinology雜志的評論，影響因子達16.283。


郭孫偉教授在2015年-2021年，連續(xù)7年被愛思唯爾(Elsevier)評選為中國醫(yī)學領域高被引學者。


Expertscape網站分析評價2010-2020年子宮內膜異位癥領域專家的研究水平，郭孫偉教授排名全球前0.042%，躋身世界前十五。劉惜時教授排名全球前0.17%。在2020年中國婦產科領域國際學術影響力排名中，郭孫偉教授位居全國第二。


陳旖珊醫(yī)生，2020年畢業(yè)于復旦大學附屬婦產科醫(yī)院，獲（四證合一）專業(yè)型碩士學位。主要研究方向：圍手術窗口期藥物干預對子宮內膜異位癥術后復發(fā)的影響。


撰稿：陳旖珊

審稿：劉惜時


聲明：本文由子宮內膜異位性疾病團隊供稿，經審核后發(fā)布，如需轉載，請注明出處。