前言

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RPL）是一種涉及遺傳和環(huán)境因素的復(fù)雜產(chǎn)科疾病，其發(fā)生病率約為1%~5%。目前，RPL患者中僅50%具有可識(shí)別的病因，如血栓形成、內(nèi)分泌因素、環(huán)境和心理因素、男性因素以及遺傳因素等。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，有遺傳性血栓形成傾向的孕婦似乎具有更高的RPL風(fēng)險(xiǎn)。然而，關(guān)于遺傳性血栓形成傾向與RPL風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的研究結(jié)果至今仍存在爭(zhēng)議。

近日，中南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院陳立章教授團(tuán)隊(duì)在《Human Reproduction》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)研究，他們利用薈萃分析（Meta Analysis）的方法，對(duì)現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行定量分析，目的是確定遺傳性血栓形成傾向與RPL風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，遺傳性血栓形成傾向明顯增加RPL風(fēng)險(xiǎn)，特別是凝血因子V基因Leiden突變、凝血酶原基因突變和蛋白質(zhì)S缺陷。這項(xiàng)薈萃分析的第一作者是中南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院劉小玲碩士，通訊作者是中南大學(xué)湘雅公共衛(wèi)生學(xué)院陳立章教授和湖南省婦幼保健院王婷婷博士后。

01入選研究

該項(xiàng)研究納入2020年4月之前發(fā)表的89篇相關(guān)文獻(xiàn)，共計(jì)30254例受試者，就遺傳性血栓性形成傾向與RPL風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系進(jìn)行了薈萃分析。

在納入的89項(xiàng)研究中，共81項(xiàng)研究評(píng)估了凝血因子V基因Leiden突變與RPL風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，64項(xiàng)研究評(píng)估了凝血酶原基因突變與RPL風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，7項(xiàng)研究評(píng)估了抗凝血酶缺陷與RPL風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，9項(xiàng)研究評(píng)估了蛋白質(zhì)C缺陷與RPL風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，10項(xiàng)研究評(píng)估了蛋白質(zhì)S缺陷與RPL風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。

02主要結(jié)果

對(duì)納入數(shù)據(jù)的綜合分析表明，在有凝血因子V基因Leiden突變的孕婦人群中，RPL風(fēng)險(xiǎn)增加1.44倍（OR=2.44，95%CI 1.96~3.03）（圖1）。在有凝血酶原基因突變的孕婦人群中，RPL風(fēng)險(xiǎn)增加1倍左右（OR=2.08，95%CI 1.61~2.68）（圖2）。在有蛋白質(zhì)S缺陷的孕婦人群中，RPL風(fēng)險(xiǎn)增加2.45倍（OR=3.45，95%CI 1.15~10.35）（圖3）。

圖1. 孕婦凝血因子V基因Leiden突變與RPL風(fēng)險(xiǎn)。

圖2. 孕婦凝血酶原基因突變與RPL風(fēng)險(xiǎn)。

圖3. 孕婦蛋白質(zhì)S缺陷與RPL風(fēng)險(xiǎn)。

然而，基于現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，尚不能確定抗凝血酶缺陷及蛋白質(zhì)C缺陷與RPL風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系（圖4、圖5）。

圖4. 孕婦抗凝血酶缺陷與RPL風(fēng)險(xiǎn)。

圖5. 孕婦蛋白質(zhì)C缺陷與RPL風(fēng)險(xiǎn)。

03討論分析

該項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果表明，遺傳性血栓形成傾向可明顯增加RPL風(fēng)險(xiǎn)，特別是凝血因子V基因Leiden突變、凝血酶原基因突變和蛋白質(zhì)S缺陷。相較于凝血因子V基因Leiden突變和凝血酶原基因突變，抗凝血酶缺陷、蛋白質(zhì)C缺陷及蛋白質(zhì)S缺陷已被證明具有相對(duì)較高的血栓形成可能。

盡管這項(xiàng)研究未能確定抗凝血酶缺陷、蛋白質(zhì)C缺陷與RPL風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，然而，考慮到這類(lèi)遺傳性血栓形成傾向的類(lèi)型在人群中的患病率低，普通人群中抗凝血酶缺陷的患病率約為0.02%~0.20%，蛋白質(zhì)C缺陷的患病率為2%~1.5%，蛋白質(zhì)S缺陷的患病率為0.03%~1.3%，而且相關(guān)研究較少，無(wú)法排除因檢驗(yàn)效能過(guò)低而掩蓋了其與疾病真實(shí)關(guān)聯(lián)的可能，還需要開(kāi)展更多的研究，以明確這類(lèi)罕見(jiàn)遺傳性血栓性形成傾向與RPL風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。

具有遺傳性血栓形成傾向的孕婦存在較高的RPL風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮對(duì)孕婦進(jìn)行遺傳性血栓形成傾向的檢查。然而，考慮到其他變量，如種族、流產(chǎn)的頻率及時(shí)間的影響，在非臨床環(huán)境下做決策是毫無(wú)價(jià)值的。

對(duì)于診斷為有遺傳性血栓形成傾向的孕婦，抗凝治療可能有助于改善妊娠結(jié)局，減少RPL發(fā)生。然而，到目前為止，針對(duì)該治療所開(kāi)展的有限研究并未呈現(xiàn)任何有益的證據(jù)。需要大樣本、設(shè)計(jì)完善的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，以確定在有遺傳性血栓形成傾向的孕婦人群中給予抗凝治療對(duì)改善妊娠結(jié)局的有效性。

目前，人們普遍認(rèn)為，RPL是一種由多種環(huán)境、遺傳因素及其兩者間相互作用而引起的復(fù)雜疾病。但由于原始數(shù)據(jù)的局限性，研究團(tuán)隊(duì)無(wú)法分析多種遺傳因素共同存在時(shí)（如凝血因子V基因Leiden突變合并凝血酶原基因突變）對(duì)RPL的影響。今后的研究不僅要關(guān)注單個(gè)遺傳性血栓形成傾向基因與RPL的關(guān)系，還應(yīng)關(guān)注基因-基因以及基因-環(huán)境交互作用對(duì)RPL的影響。

團(tuán)隊(duì)介紹

陳立章  教授 

陳立章，醫(yī)學(xué)博士，教授，博士研究生導(dǎo)師，加拿大渥太華大學(xué)訪(fǎng)問(wèn)學(xué)者，現(xiàn)任中南大學(xué)黨委常委、副校長(zhǎng)，兼任臨床流行病學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、湖南省醫(yī)學(xué)科教學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、中國(guó)學(xué)位與研究生教育學(xué)會(huì)醫(yī)藥科工作委員會(huì)委員、教育部高等學(xué)校實(shí)驗(yàn)室建設(shè)與實(shí)驗(yàn)教學(xué)指導(dǎo)委員會(huì)委員、中國(guó)高等教育學(xué)會(huì)理事。

主要研究方向：臨床流行病學(xué)、分子流行病學(xué)。國(guó)內(nèi)外發(fā)表論文170余篇，其中SCI 論文70余篇，主編及參編專(zhuān)著6部；獲省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)兩項(xiàng)、省自然科學(xué)二等獎(jiǎng)一項(xiàng)、省預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)一項(xiàng)；目前主持國(guó)家自然科學(xué)基金、省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題3項(xiàng)。

王婷婷  博士

王婷婷，湖南省婦幼保健院國(guó)家衛(wèi)健委出生缺陷研究與預(yù)防重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士后，湖南省2020屆優(yōu)秀畢業(yè)生，參與發(fā)表學(xué)術(shù)論文40余篇，其中以第一作者或通訊作者身份發(fā)表SCI 論文10篇，CSCD論文3篇，參與國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家聯(lián)合基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、省自然科學(xué)基金課題10項(xiàng)。

聲明：本文經(jīng)專(zhuān)家審閱后發(fā)布，如需轉(zhuǎn)載請(qǐng)留言獲取授權(quán)。