在早期妊娠丟失的流產(chǎn)組織中50%存在染色體異常。隨著胚胎冷凍和囊胚培養(yǎng)技術在輔助生殖技術（ART）中的廣泛應用，其有效性和安全性也得到了廣泛關注，尤其是其對ART助孕妊娠早期胚胎發(fā)育過程的影響，更多的研究是基于對妊娠結局的分析。針對ART助孕患者流產(chǎn)組織染色體異常與ART中卵裂期胚胎及囊胚冷凍的關聯(lián)性，目前鮮有報道。

近日，鄭州大學第一附屬醫(yī)院郭藝紅教授團隊發(fā)表在《人類生殖》（Human Reproduction）雜志上的一項最新研究提示，采用ART后，冷凍囊胚移植流產(chǎn)組織中的染色體異常發(fā)生率較低。

第一次探討胚胎移植策略與胚胎染色體異常的關系

在這項最新研究中，郭藝紅教授團隊針對720例體外受精/卵胞漿內單精子顯微注射（IVF/ICSI）助孕妊娠后的早期流產(chǎn)組織，進行了基于單核苷酸多態(tài)性微陣列（SNP-array）染色體核型分析的回顧性研究。分析發(fā)現(xiàn)，427例患者存在流產(chǎn)組織的染色體異常。

通過對流產(chǎn)組織染色體異常的因素篩選和分析，結果表明，移植不同胚胎（新鮮卵裂期胚胎、新鮮囊胚、冷凍卵裂期胚胎、冷凍囊胚）后，流產(chǎn)組織中染色體異常發(fā)生率約在33.7%~66.7%。冷凍胚胎移植與流產(chǎn)組織中染色體異常發(fā)生較低之間顯著相關。

其中，在年齡≥35歲的高齡女性中，冷凍囊胚移植組流產(chǎn)組織染色體異常發(fā)生率較低。在35歲以下的低齡女性中，凍融移植周期中流產(chǎn)組織染色體異常發(fā)生率較新鮮胚胎組低。

另外，研究發(fā)現(xiàn)，染色體三體占所有染色體異常類型的近30%，且多見于16、22號染色體三體。

圖1. 影響IVF/ICSI助孕患者流產(chǎn)組織染色體異常的因素分析。

如圖1所示，與既往研究結果一致，高齡、卵裂期胚胎移植是流產(chǎn)組織染色體異常發(fā)生率增高的相關因素。值得關注的是，校正混雜因素后發(fā)現(xiàn)，采用凍融周期移植與流產(chǎn)組織染色體異常較低之間顯著相關。

圖2. 比較4種胚胎移植策略中染色體異常的年齡相關變化。

圖3. 不同染色體三體發(fā)生的分布。

與囊胚期胚胎相比，染色體非整倍體和雙鏈DNA斷裂在卵裂期胚胎中更為常見。既往研究表明，D2~D3的胚胎修復DNA損傷、糾正細胞周期錯誤的調節(jié)能力較弱，進而導致染色體異常的概率較大；部分非整倍性卵裂期胚胎在體外培養(yǎng)中未能達到囊胚期。盡管如此，仍有部分染色體異常胚胎能在移植后在宮腔內種植并到達妊娠。在年輕（＜36歲）女性中，卵裂期胚胎與囊胚中染色體異常的發(fā)生率分別為39%和20%；而在高齡（≥36歲）女性中，卵裂期胚胎與囊胚中染色體異常的發(fā)生率分別為59%和35%。

機制分析與探討

與新鮮胚胎移植周期相比，解凍周期子宮內膜的容受能力相對更好，可能因為子宮內膜過度雌激素暴露引起新鮮周期子宮內膜組織的結構和基因表達改變。既往研究表明，功能良好的子宮內膜可以區(qū)分并通過選擇不容受異常胚胎，導致非整倍體胚胎的植入減少。因此，我們推測，解凍周期中的子宮內膜可降低胚胎植入質量不佳的可能性，從而降低染色體異常流產(chǎn)的發(fā)生率。但尚需進行進一步的研究，以揭示不同的移植周期中子宮內膜對胚胎選擇可能涉及的潛在機制。

另外，盡管ART對表觀基因組和不良妊娠結局仍存在爭議，但胚胎體外培養(yǎng)過程中存在的一些表觀遺傳學改變對該研究同樣不能忽視。已有研究表明，新鮮和冷凍周期胚胎移植妊娠后，胎盤組織DNA甲基化水平存在差異，而著絲粒部位DNA甲基化可能與染色體的穩(wěn)定性有一定關聯(lián)性。

綜上，既往研究從提高子宮內膜的容受性、提高胚胎的著床率和活產(chǎn)率角度，來評價凍胚周期和新鮮周期移植的優(yōu)劣，而該研究從減少染色體異常流產(chǎn)的角度出發(fā)，解讀了冷凍囊胚移植在臨床應用中的潛在作用，具有一定新穎性。目前的研究，針對胚胎冷凍保存的安全性評判，雖然無法得出明確的結論，但對其潛在機制的探索和臨床咨詢仍有一定的價值。

專家簡介

郭藝紅，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導師，現(xiàn)任鄭州大學第一附屬醫(yī)院生殖與遺傳?？漆t(yī)院副院長，兼任國家輔助生殖技術專家?guī)斐蓡T、國家健康科普首批專家?guī)斐蓡T、中國醫(yī)藥教育協(xié)會生殖內分泌專業(yè)委員會副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會生殖醫(yī)學專業(yè)委員會委員、河南省醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會副主任委員、河南省醫(yī)師協(xié)會生殖醫(yī)學分會副會長、中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會管理與倫理學組委員、中國優(yōu)生科學協(xié)會生殖道疾病診治分會委員。

擔任《中華生殖與避孕雜志》、《鄭州大學學報醫(yī)學版》、《生殖醫(yī)學雜志》編委及特約審稿人，主持國家自然科學基金面上項目及省部級課題多項，獲省級科技進步二等獎5項，其中兩項為第一主持人，以第一作者或通訊作者發(fā)表領域內權威期刊SCI論文20余篇。

參考文獻

Jing Li, Fuli Zhang, Bo Sun, et al. Lower chromosomal abnormality frequencies in miscarried conceptuses from frozen blastocyst transfers in ART. Human Reproduction. 2020.