1984年，Porter等首次報(bào)道促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）用于IVF-ET的控制性促排卵獲得成功，自此之后GnRH-a降調(diào)節(jié)已成為促排卵的主流方向。臨床實(shí)驗(yàn)證明，早卵泡期長(zhǎng)效GnRH-a長(zhǎng)方案的應(yīng)用明顯提高了臨床妊娠率，但是其關(guān)鍵環(huán)節(jié)不易掌握，尤其在目前嚴(yán)峻的新冠病毒肺炎防疫期間，關(guān)鍵環(huán)節(jié)流程質(zhì)量管理顯得尤為重要。本文中，鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院生殖中心主任王興玲教授從啟動(dòng)時(shí)機(jī)的選擇、啟動(dòng)劑量的確定、促排卵過程中胚胎移植策略、扳機(jī)時(shí)機(jī)選擇以及疫情期間如何進(jìn)行患者管理幾個(gè)方面同大家分享GnRH激動(dòng)劑早卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。

1、早卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案與經(jīng)典黃體期長(zhǎng)方案適用人群以及妊娠結(jié)局差異？

早卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案是在早卵泡期（月經(jīng)周期2-4天），肌注長(zhǎng)效促性腺激素釋放激素類似物（GnRH-a ，如曲普瑞林）3.75mg，用藥后30-40天后，患者就診行陰超及內(nèi)分泌監(jiān)測(cè)，達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)后開始給予超促排卵的方案。適用于卵巢儲(chǔ)備功能良好的正常反應(yīng)和高反應(yīng)不孕癥患者，無(wú)論患者月經(jīng)是否正常，均可在月經(jīng)來(lái)潮的初期開始用藥。

黃體中期長(zhǎng)方案適用于月經(jīng)周期規(guī)律及既往監(jiān)測(cè)排卵正常的患者。于排卵后5~7天或月經(jīng)周期第20天左右開始應(yīng)用降調(diào)節(jié)藥物，降調(diào)當(dāng)月患者需采取避孕措施?？筛鶕?jù)使用的GnRH-a制劑不同，分為：黃體中期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案（適用于卵巢儲(chǔ)備功能較好、卵泡同步性略差的患者）和黃體中期短效長(zhǎng)方案（適用于卵巢儲(chǔ)備功能較差、卵泡同步性較好的患者）。

兩種方案均適用于卵巢儲(chǔ)備功能基本正常的患者，其他適用人群有所差異，對(duì)于兩種方案均適合的患者來(lái)說(shuō)，妊娠成功率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2、早卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案應(yīng)用過程中，正常反應(yīng)人群以及高反應(yīng)人群Gn啟動(dòng)的時(shí)機(jī)、種類選擇以及劑量？

1) 啟動(dòng)時(shí)機(jī)：早卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案，一般在降調(diào)30-40天開始啟動(dòng)。復(fù)查時(shí)需要檢查垂體激素、卵泡大小及數(shù)據(jù)等，垂體激素達(dá)降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)，卵泡大小5mm左右，開始應(yīng)用Gn。

2) 啟動(dòng)Gn劑量：?jiǎn)?dòng)劑量需要根據(jù)患者的年齡、抗苗勒氏管激素（AMH）、基礎(chǔ)竇卵泡(AFC)、基礎(chǔ) FSH、BMI及體重綜合決定。一般來(lái)說(shuō)（1）<30歲者可用Gn87.5～150IU/天啟動(dòng)。若高反應(yīng)患者（如PCOS 或 BMI≤20kg/m2），最小啟動(dòng)劑量 75-100IU；（2）30～35 歲者可用150～225IU/天啟動(dòng)；（3）≥35歲者可用225～300IU/天啟動(dòng)。若高反應(yīng)患者，啟動(dòng)劑量酌情減少。

3) Gn用藥選擇：可根據(jù)病人實(shí)際情況及經(jīng)濟(jì)能力決定。為獲得一定數(shù)量的優(yōu)質(zhì)卵子，一般Gn早期選擇高純度或基因重組的FSH，卵泡發(fā)育中晚期，根據(jù)情況適量添加HMG或重組LH，并定期監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育和激素變化，指導(dǎo)調(diào)整藥物用量。

3、如何更好的確定扳機(jī)時(shí)機(jī)？

對(duì)于早卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案，我中心的扳機(jī)標(biāo)準(zhǔn)為：當(dāng)1-3個(gè)卵泡直徑≥20mm或≥50-60%的主導(dǎo)卵泡群徑線≥16-18mm時(shí)，抽血查L(zhǎng)H、E2、P水平，停用Gn，給予rHCG 250ug扳機(jī)。扳機(jī)后36-38h行陰超引導(dǎo)下穿刺取卵術(shù)。

4、應(yīng)用早卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案促排的患者，實(shí)驗(yàn)室胚胎培養(yǎng)過程中是否發(fā)現(xiàn)優(yōu)胚率較低？如何加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室與臨床的溝通以便更好的確定胚胎移植策略或是下周期的促排策略？

1)卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案優(yōu)勢(shì)：臨床上，子宮內(nèi)膜容受性比較好；實(shí)驗(yàn)室胚胎培養(yǎng)過程卵子成熟度及優(yōu)胚率均良好。

2)胚胎移植策略：D3胚胎，根據(jù)患者意愿和病情，一般移植1~2枚胚胎，D5囊胚，只能移植1枚；如果有足夠的胚胎，常規(guī)建議單囊胚移植。特殊情況實(shí)驗(yàn)室醫(yī)生會(huì)結(jié)合D3胚胎評(píng)級(jí)與臨床醫(yī)生溝通后共同決定。

3)取消移植：若獲卵數(shù)≥20個(gè)，且患者有腹痛、腹脹、卵巢明顯增大、腹水胸水等情況，為預(yù)防OHSS的進(jìn)一步發(fā)展，建議取消新鮮周期移植。若HCG日E2＞10000ng/L(36700pmol/L），建議取消新鮮周期移植。若患者無(wú)明顯癥狀，要求移植者，建議單囊胚移植。 

4)無(wú)可利用胚胎者：對(duì)于新鮮周期無(wú)可利用胚胎的患者，實(shí)驗(yàn)室醫(yī)生會(huì)及時(shí)通知臨床醫(yī)生，由臨床醫(yī)生遞交疑難關(guān)愛門診專家小組共同討論，（專家小組由副主任醫(yī)師及以上女科醫(yī)生、男科醫(yī)師、實(shí)驗(yàn)室醫(yī)師和護(hù)理心理輔導(dǎo)人員組成），時(shí)間為每周一至周五下午，分析原因，并為患者制定下周期的促排策略。

5、應(yīng)用早卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案促排后的胚胎移植策略？（鮮胚or凍胚？D3胚胎orD5囊胚？）

1)判斷是否移植：因早卵泡期長(zhǎng)方案子宮內(nèi)膜容受性良好，且為避免冷凍復(fù)蘇過程對(duì)胚胎的操作，亦為減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、縮短治療周期，建議盡可能新鮮周期移植。如患者因“孕酮提前升高、預(yù)防OHSS、內(nèi)膜因素等”原因需要取消新鮮周期移植者，則全胚冷凍后行凍胚移植術(shù)。

2)常規(guī)胚胎移植策略：新鮮周期一般移植D3胚胎2枚，或D5囊胚1枚；若正常受精胚胎≥8個(gè)，常規(guī)建議單囊胚移植；若正常受精＜8個(gè)，患者無(wú)OHSS傾向者，可以移植D3胚胎1~2枚。

3)單胚（囊）胎移植：對(duì)于瘢痕子宮（剖宮產(chǎn)、子宮肌瘤/腺肌瘤手術(shù)史、子宮憩室手術(shù)史、子宮畸形糾正）、先天性子宮畸形（單角子宮、單角-殘角子宮、雙角子宮、T型子宮、雙子宮、子宮縱隔等）、宮頸機(jī)能不全、雙胎中晚孕流產(chǎn)或早產(chǎn)史；嚴(yán)重宮腔粘連手術(shù)史；宮頸成形術(shù)或者宮頸部分切除術(shù)后；PGD/PGS；女性身高≤1.5米，體重≤40Kg或≥90Kg；常規(guī)建議移植1枚胚胎。若強(qiáng)烈要求移植2枚需要談話簽字，詳細(xì)告知多胎相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，如若出現(xiàn)雙胎，必須減胎。

6、疫情期間中心如何管理應(yīng)用早卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案的患者？

1) 疫情期間對(duì)于患者的處理：響應(yīng)政府號(hào)召，加強(qiáng)網(wǎng)絡(luò)宣教，開通多條網(wǎng)絡(luò)咨詢平臺(tái)，根據(jù)病人情況，采取不同措施，在保證安全的前提下，為病人提供個(gè)性化的治療方案，減少患者往返醫(yī)院次數(shù)，并得到及時(shí)有效的治療，減少患者損失。

2) 對(duì)卵泡期長(zhǎng)方案已經(jīng)啟動(dòng)降調(diào)節(jié)的病人：發(fā)揮基層聯(lián)盟醫(yī)院職能，要求病人就近就診，利用微信、遠(yuǎn)程會(huì)診平臺(tái)，指導(dǎo)病人治療。建議病人預(yù)約復(fù)診前在當(dāng)?shù)叵刃谐暭皟?nèi)分泌檢查，將檢查結(jié)果網(wǎng)上發(fā)送給主管醫(yī)生或?qū)＜?，給出診療意見：

A.延緩Gn啟動(dòng)時(shí)間：非疫區(qū)，卵巢功能正常，同步性較好，可延緩啟動(dòng)Gn時(shí)間，前期在當(dāng)?shù)貜?fù)查B超，網(wǎng)上指導(dǎo)用藥，至卵泡發(fā)育到取卵前水平，來(lái)院建病歷，準(zhǔn)備取卵。

B.再次使用GnRH-a：疫區(qū)病人，征求意見，建議再使用GnRH-a一支，一個(gè)月后復(fù)查。

C.取消周期：對(duì)一些抑制較重，或卵巢儲(chǔ)備低下，卵泡不同步者，及短期內(nèi)病人無(wú)法安全來(lái)院就診的疫區(qū)病人，建議取消周期。

專家簡(jiǎn)介

王興玲

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院生殖中心主任；醫(yī)學(xué)博士， 婦產(chǎn)科主任醫(yī)師、教授，碩士生導(dǎo)師；河南省生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)及河南省醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)副主委；河南醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)；河南省婦幼保健協(xié)會(huì)生育保健專業(yè)委員會(huì)主任委員；國(guó)家人類輔助生殖技術(shù)專家?guī)煸u(píng)審專家；中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)生育保健專業(yè)委員會(huì)委員；中國(guó)婦幼健康研究會(huì)生殖內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)常委；中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)生殖內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員；2010年河南省科技創(chuàng)新人才，河南省生殖醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科、河南省生殖生育力保護(hù)國(guó)際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人；2009年做為訪問學(xué)者赴美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院（NIH）訪問學(xué)習(xí)半年；1999年團(tuán)隊(duì)誕生第一例試管嬰兒，歷經(jīng)20年，成功開展各項(xiàng)助孕技術(shù)，并取得了較高的臨床妊娠率。近年來(lái)先后在國(guó)家級(jí)雜志上發(fā)表論文70余篇，獲省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)、三等獎(jiǎng)1項(xiàng)、新技術(shù)引進(jìn)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)。

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DR-CN-000420 ，2020/03/04