子宮腺肌病是一種常見的婦科疾病，通俗的說就是子宮內(nèi)膜的腺體和間質(zhì)長進(jìn)了子宮肌層，也可以說是一種特殊的子宮內(nèi)膜異位癥。約2/3的病人會有痛經(jīng)，而且可能越來越重，因?yàn)椴∽兦治g子宮肌層，故子宮也會增大、月經(jīng)量增多。由于晚婚晚育的緣故，現(xiàn)在子宮腺肌病伴不孕的患者也越來越多。

1978年，世界上首例試管嬰兒路易斯·布朗誕生以后，輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）在治療不孕癥上的應(yīng)用日益廣泛，因此也常常用來治療有生育要求的子宮腺肌病患者。常用的輔助生殖技術(shù)包括宮腔內(nèi)人工授精（intrauterine insemination，IUI）、體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET，即我們常說的試管嬰兒，主要用于治療女性因素不孕，如輸卵管阻塞等）和胞漿內(nèi)單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI，主要針對男方精子數(shù)量過少，活力過差等）。由于子宮腺肌病從許多方面影響生育，而輔助生殖技術(shù)并不能全面消除這些不利因素，因此很有必要在行輔助生殖技術(shù)前處理子宮腺肌病，而藥物預(yù)處理就是一種首選的方式。

1.子宮腺肌病是怎么影響懷孕和降低輔助生殖技術(shù)活產(chǎn)率的呢？

子宮腺肌病引起不孕的原因目前還不是很清楚，可能是多方面的。主要觀點(diǎn)有：①子宮腺肌病患者的子宮內(nèi)膜血流供應(yīng)不足（可以理解為“養(yǎng)料不足”），影響了胚胎著床；②子宮肥大，形態(tài)異常，影響了精子從子宮向輸卵管的輸送、受精卵從輸卵管移動回子宮和植入子宮內(nèi)膜（可以理解為輸送通道出了問題）；③子宮內(nèi)膜-肌層界面（endometrial-myometrial interface，EMI）被破壞，功能失衡，使在此部位的雌、孕激素受體表達(dá)紊亂（可以理解為“信號燈”出錯引發(fā)秩序混亂）；④子宮肌層蠕動異常從而影響胚胎著床（可以理解為“地基”不穩(wěn)）；⑤子宮局部免疫功能紊亂，出現(xiàn)“敵我不分”的狀況，使子宮內(nèi)膜排斥胚胎著床；⑥子宮局部的不利于懷孕的細(xì)胞因子增加，使輸卵管運(yùn)送功能出問題的一類前列腺素的合成增加；⑦子宮內(nèi)膜細(xì)胞中一種起正常生理作用的一氧化氮合成酶產(chǎn)生過多，喪失應(yīng)有的周期性；⑧子宮腺肌病病灶中出現(xiàn)過多的泌乳素受體等。雪上加霜的是子宮腺肌病患者中有54%～90%還會合并同一類影響懷孕的疾?。鹤訉m內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）和/或子宮肌瘤（35%～55%）。據(jù)2014年和2017年的兩項(xiàng)薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌病使試管嬰兒治療的著床率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率明顯降低，而流產(chǎn)率明顯增加。不僅如此，子宮腺肌病患者即使已經(jīng)成功妊娠，其早產(chǎn)率也為沒有腺肌病的妊娠女性的1.84-5.0倍。 

2.改善子宮腺肌病患者輔助生殖結(jié)局的藥物預(yù)處理

對于子宮腺肌病引起不孕的患者，可能需要個體化治療。目前的治療措施包括藥物治療、保守性手術(shù)（只切除病灶，保留正常組織）治療，以及一些可能有效的新手段，如放置左炔諾孕酮（一種人工合成的高效孕激素）宮內(nèi)釋放系統(tǒng)（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS，原來是一種避孕環(huán)）、子宮動脈栓塞、高強(qiáng)度超聲聚焦消融（high intensity focused ultrasound，HIFU）等，這些保守性的治療輔以輔助生殖技術(shù)，可能會取得更好的妊娠結(jié)局。但除了藥物治療外，其他上述較新的治療方式的安全性目前還沒有確切的結(jié)論。

2.1  常用治療藥物

2.1.1  促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa）  目前GnRHa是治療子宮腺肌病應(yīng)用最為成熟的藥物。GnRHa所造成的低雌激素狀態(tài)可很好抑制子宮肌層病灶，使增大的子宮變小、變軟，同時還具有免疫調(diào)節(jié)作用，可減少腹水中異常免疫因子的濃度，顯著改善腹膜和盆腔局部的炎性反應(yīng)，減輕盆腔痛。GnRHa還可改善子宮內(nèi)膜的容受性（改善“土壤”），提高胚胎移植的著床率。對于病灶較大，擬行手術(shù)治療的患者，術(shù)前應(yīng)用GnRHa可以縮小子宮體積、減少盆腔充血，從而降低手術(shù)難度，減少術(shù)中出血，利于醫(yī)生從容的縫合和術(shù)后子宮傷口的良好愈合，降低日后懷孕期子宮破裂的風(fēng)險。

目前對于GnRHa在術(shù)前、術(shù)后及輔助生殖前應(yīng)用的具體用法尚無統(tǒng)一意見。常用的GnRHa類藥物均為長效緩釋或控釋制劑。根據(jù)患者子宮增大程度：包括經(jīng)陰道B超下子宮體積測量、肌層厚度、局限性腺肌病病灶大小，貧血嚴(yán)重程度及患者卵巢功能等，相應(yīng)給予2～6個月GnRHa。對于GnRHa治療子宮腺肌病的用藥間隔時間和劑量仍有爭議。傳統(tǒng)方法治療，如應(yīng)用曲普瑞林/亮丙瑞林（3.75 mg）/戈舍瑞林（3.6mg）肌內(nèi)或皮下注射，每隔28天注射1次，共2～6次。但對于年齡較大（如>40歲）和/或卵巢功能明顯減退的患者，較長時間應(yīng)用長效GnRHa，個別患者可能出現(xiàn)絕經(jīng)風(fēng)險，需充分權(quán)衡利弊、知情同意后應(yīng)用。

GnRHa治療過程中，因低雌激素可引起以血管舒縮癥狀為主要表現(xiàn)的絕經(jīng)綜合征（即更年期反應(yīng)），包括潮熱、陰道干燥、性欲下降、骨質(zhì)疏松等，用藥6個月后可使骨小梁骨密度丟失6%～8%。為克服這些不良反應(yīng)，臨床上常采用“反加療法”，即在GnRHa使用期間加用低劑量雌激素或雌/孕激素。我國2015年EMs診治指南中指出，依據(jù)“雌激素窗口劑量理論”， 不同組織對雌激素的敏感性不一樣， 將體內(nèi)雌激素的水平維持在不刺激異位內(nèi)膜生長而又不引起圍絕經(jīng)期癥狀及骨質(zhì)丟失的范圍，將雌激素控制在146～183 pmol/L （即40～50 pg/ml）之間既不影響療效又能減輕不良反應(yīng)，如0.5-1.5 mg/天 戊酸雌二醇，或0.5-1.5 mg/天 戊酸雌二醇＋5 mg/天 地屈孕酮，比較適合中國女性?？筛鶕?jù)患者的自覺癥狀適時反加，一般可在注射長效GnRHa第2-3針時開始應(yīng)用，不宜過晚開始。 

GnRHa是一種可逆的卵巢功能抑制藥物，停藥一定時間后若未能自然妊娠、不輔以手術(shù)或其他藥物治療，子宮腺肌病很可能復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，GnRHa治療后的妊娠多在停藥或月經(jīng)復(fù)潮6個月內(nèi)，12個月后的較少。因此對于子宮腺肌病伴不孕癥患者，停藥后6-12個月還未能妊娠者，應(yīng)積極地進(jìn)行輔助生殖技術(shù)，對于同時還有其他不孕因素，如輸卵管阻塞、嚴(yán)重的男方因素不育等，則應(yīng)在停藥后即行輔助生殖治療的準(zhǔn)備。

2.1.2  米非司酮  米非司酮是一種抗孕激素制劑，可通過抑制下丘腦-垂體-卵巢軸（控制性激素的周期性分泌）功能，減少促性腺激素分泌，從而降低雌、孕激素水平；大劑量米非司酮還可通過抗腎上腺糖皮質(zhì)激素作用，抑制一種性激素代謝中重要的酶-芳香化酶的激活，減少雌激素生成。近年來，米非司酮常被我國的醫(yī)生用于EMs及子宮腺肌病的治療，但其用藥劑量尚未統(tǒng)一。有學(xué)者對比分析了不同劑量米非司酮對子宮腺肌病的治療情況，每天6.25 mg和12.5 mg的有效率分別為93.6%和95.7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（p>0.05），而小劑量用藥的不良反應(yīng)明顯小于大劑量組。米非司酮可能有望為子宮腺肌病伴不孕患者提供一種價格較為低廉的治療方法，但停藥多長時間可以安全的懷孕，目前還沒有可靠的研究結(jié)果，因此如用于不孕癥治療前，應(yīng)權(quán)衡利弊。

2.1.3  孕三烯酮  孕三烯酮具有類似雄激素、抗孕激素、抗雌激素、抗促性腺激素的作用，可使子宮腺肌病灶活動停止及退化。孕三烯酮有劑量依賴性，我國指南推薦治療劑量：2.5 mg， 2～3 次/周， 共6個月。不良反應(yīng)包括惡心、肝酶增高、體重增加和痤瘡等，又因其對胎兒有男性化的危險，停藥后通常需經(jīng)較長時間才可受孕，因此大大限制了其在子宮腺肌病+不孕癥中的應(yīng)用。有研究顯示，孕三烯酮對治療子宮腺肌病痛經(jīng)及復(fù)發(fā)率方面與GnRHa無差異，但孕三烯酮可使肝功能受損，特別是開始服藥的1個月內(nèi)，常因肝功能異常而停藥，且30%～50%患者停藥6個月后復(fù)發(fā)。子宮腺肌病行輔助生殖技術(shù)治療的患者均有很強(qiáng)的生育要求，因孕三烯酮的上述不良反應(yīng)，輔助生殖技術(shù)前孕三烯酮治療子宮腺肌病的應(yīng)用明顯受限。

2.1.4 高效孕激素  常見的有甲羥孕酮等，一般可連用6個月。其作用機(jī)制為引起子宮內(nèi)膜蛻膜樣改變，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜萎縮，還可負(fù)反饋抑制下丘腦-垂體-卵巢軸。副作用主要是突破性子宮出血、乳房脹痛、體重增加、消化道癥狀及肝功能異常。目前在子宮腺肌病+不孕癥中較少應(yīng)用。

2.1.5 口服避孕藥  用法：1片/天，連續(xù)或周期用藥，持續(xù)3-6個月及以上，可較長時間用藥。作用機(jī)制為抑制排卵，維持較低水平的雌、孕激素。安全、經(jīng)濟(jì)且副作用較少，偶有消化道癥狀或肝功能異常。但40歲以上或有高危因素 （如糖尿病、高血壓、血栓性疾病史及吸煙）的患者，因存在血栓的風(fēng)險，一般不主張應(yīng)用。

2.2  其他藥物  近年不斷有地諾孕素、來曲唑等用于治療子宮腺肌病的報道，還有環(huán)氧合酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑和血管生長抑制劑等，這些藥物從理論上都可能成為治療子宮腺肌病的新藥，但尚缺乏大樣本的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

3. 新冠肺炎疫期如何應(yīng)用藥物預(yù)處理子宮腺肌病+不孕癥

今年伊始，新冠肺炎在我國肆虐，經(jīng)過1個多月的艱苦抗疫，形勢已大大好轉(zhuǎn)，但何時能取得完全勝利目前還不能確定，因此對于常規(guī)的子宮腺肌病+不孕癥的診治還不能完全恢復(fù)。對于有診治需求的此類患者，我們有如下建議：

對于患有不孕癥（未避孕12個月未孕者），伴有痛經(jīng)和/或平素下腹痛，特別是痛經(jīng)程度不斷加重者，除居住在湖北省、武漢市外，可根據(jù)各地的醫(yī)院開診情況安全有序的就診，先把病情診斷清楚；而處在新冠肺炎核心疫區(qū)的患者則建議暫緩就診，待疫情明顯控制之后再行安全就診。

已在疫期之前明確診斷為子宮腺肌病+不孕癥的患者，可以按醫(yī)囑繼續(xù)治療，比如用前述的GnRHa類藥物，如果因疫情無法繼續(xù)去原醫(yī)院就診，可以上網(wǎng)或在該院的手機(jī)APP上查詢，看看有沒有在線就診的可能，如果有，建議接受?？漆t(yī)生的指導(dǎo)，是繼續(xù)用GnRHa還是換用口服避孕藥維持？

已在疫期之前明確診斷為子宮腺肌瘤+不孕癥，醫(yī)生建議手術(shù)的的患者，則可能要耐心等待一段時間，在醫(yī)院重新開始擇期手術(shù)之后再行手術(shù)；如果能夠在線聯(lián)系上?？漆t(yī)生，也可以在TA們的指導(dǎo)下應(yīng)用口服避孕藥延緩子宮腺肌病/瘤的進(jìn)展；少數(shù)需要在術(shù)前應(yīng)用GnRHa的患者可繼續(xù)用藥或在醫(yī)生的指導(dǎo)下?lián)Q用其他可就近、方便獲得的藥物，如其他商品名的GnRHa（各種GnRHa的作用類似）或高效孕激素、口服避孕藥等。

如果是已經(jīng)行子宮腺肌瘤/病手術(shù)、手術(shù)+GnRHa或GnRHa處理完畢準(zhǔn)備進(jìn)一步行輔助生殖技術(shù)治療的患者，則只能耐心等待當(dāng)?shù)匾咔榉€(wěn)定，醫(yī)院重新開始常規(guī)輔助生殖技術(shù)后再行進(jìn)入治療周期，當(dāng)然，如果能夠在線聯(lián)系上?？漆t(yī)生，也可以在TA們的指導(dǎo)下做一些變通的準(zhǔn)備，如口服避孕藥。

經(jīng)過各種治療已經(jīng)成功懷孕的準(zhǔn)媽媽們，則建議安心的待在家中，每日至少兩次開窗通風(fēng)；盡量減少外出，尤其不要到人多的公共、室內(nèi)場所，必須外出時戴好口罩、手套；盡量少看與疫情相關(guān)的消息，消除緊張、焦慮，保持心情舒暢，好好享受美妙的懷孕時光，與肚子里的寶寶共成長。

最后，祝愿我們的國家盡快戰(zhàn)勝新冠病毒！祝愿戰(zhàn)斗在抗疫第一線的醫(yī)護(hù)人員早日完成使命、平安回家與親人團(tuán)聚！祝愿抗疫勝利之時武漢的櫻花綻放、千湖之省恢復(fù)勃勃生機(jī)！祝每一個向往寶寶的家庭心想事成！

專家簡介

冒韻東

教授，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師。南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院/江蘇省婦幼保健院臨床生殖醫(yī)學(xué)中心副主任。從事婦產(chǎn)科學(xué)/生殖醫(yī)學(xué)臨床、教學(xué)及科研工作30余年。主要從事婦科及生殖內(nèi)分泌，不孕癥，子宮內(nèi)膜異位癥，婦產(chǎn)科超聲，輔助生殖技術(shù)及腹腔鏡手術(shù)等的臨床和科研工作。主持及參與多項(xiàng)國家、部、省及衛(wèi)生廳科研課題。在國內(nèi)外核心期刊發(fā)表論文100余篇，參編專業(yè)教科書及專著多部?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會委員，中國醫(yī)師協(xié)會生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員兼生殖外科學(xué)組副組長，中國性學(xué)會女性生殖醫(yī)學(xué)分會副主任委員兼生殖外科學(xué)組副組長，中國婦幼保健協(xié)會輔助生殖技術(shù)監(jiān)測與評估專業(yè)委員會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會微無創(chuàng)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會生育力保護(hù)學(xué)組副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會華東地區(qū)內(nèi)鏡學(xué)組委員，中國婦幼保健協(xié)會江蘇省輔助生殖技術(shù)檢測與評估分會主任委員，江蘇省醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會副主任委員，江蘇省醫(yī)師協(xié)會生殖醫(yī)學(xué)分會副主任委員，江蘇省醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會副主任委員，江蘇省醫(yī)師協(xié)會醫(yī)學(xué)遺傳分會副主任委員、候任主任委員，江蘇省生殖健康與不孕癥醫(yī)療質(zhì)量控制中心副主任?！吨腥A生殖與避孕雜志》、《生殖醫(yī)學(xué)雜志》、《中國性科學(xué)雜志》編委。

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DR-CN-000422 2020/03/05