關(guān)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Recurrent spontaneous abortion, RSA）的概念，美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（ASRM）的標(biāo)準(zhǔn)是2次或2次以上妊娠失敗，英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（RCOG）則定義為與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上并于妊娠24周前的胎兒丟失，而我國(guó)通常將3次或3次以上在妊娠28周前的胎兒丟失稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。生化妊娠能不能歸入復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的妊娠失敗或者胎兒丟失中，不同國(guó)家不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)的定義也有不同，根據(jù)RCOG對(duì)于RSA的定義，生化妊娠是納入其中的，而ASRM將RSA定義為2次或2次以上臨床妊娠的失敗，這里說(shuō)的臨床妊娠是指超聲可見(jiàn)或組織學(xué)確認(rèn)的妊娠，因此就把生化妊娠排除在外。研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)3次生化妊娠的發(fā)病率約為22%，而連續(xù)3次臨床妊娠流產(chǎn)的發(fā)病率約為0.3%。

2016年法國(guó)關(guān)于流產(chǎn)的臨床指南中指出，RSA的高危因素包括：母親年齡≥36歲（LE3）；先天性子宮畸形（LE1）；肥胖（體質(zhì)量BMI≥30kg/㎡）（LE1）；甲狀腺抗體的存在（抗甲狀腺球蛋白抗體TPO等）（LE1）；慢性子宮內(nèi)膜炎（LE2）；母親暴露于吸煙環(huán)境中（LE3）；維生素B9、B12缺乏和高同型半胱氨酸血癥（LE3）；咖啡因消費(fèi)量＞100mg/天等。

RSA的病因十分復(fù)雜，可大致分為遺傳因素、血栓前狀態(tài)、免疫因素、內(nèi)分泌因素、解剖結(jié)構(gòu)因素和感染因素。盡管如此，仍有部分RSA是不明原因的，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，不明原因的RSA發(fā)生率大約為50%，但許多從父母方面看起來(lái)是不明原因的流產(chǎn)，實(shí)際上是胚胎的染色體異常導(dǎo)致的，綜合考慮父母及胚胎的因素，不明原因的RSA大約為10%左右。值得注意的是，不能因?yàn)榕咛ト旧w異常就能直接否認(rèn)合并夫妻雙方存在導(dǎo)致流產(chǎn)的病理生理狀態(tài)的可能性，這樣夫妻雙方及胚胎染色體均存在異常的概率大約為25%。

在治療方法上，近年來(lái)提出的觀點(diǎn)主要包括以下幾點(diǎn)：遺傳因素方面，目前缺少有力的證據(jù)支持移植前診斷（Preimplantation genetic testing，PGT）可以提高染色體結(jié)構(gòu)異常之外的RSA患者的妊娠成功率。血栓前狀態(tài)方面，抗磷脂綜合征的RSA患者使用低分子肝素和阿司匹林治療的療效已有有力的前瞻性證據(jù)支持，然而非標(biāo)準(zhǔn)的抗磷脂綜合征的RSA患者使用低分子肝素和阿司匹林的效果尚需要進(jìn)一步的研究。免疫方面，有學(xué)者認(rèn)為母體和同種異體胚胎之間免疫耐受機(jī)制的擾亂可能是導(dǎo)致不明原因RSA的原因，從而推測(cè)免疫抑制劑可能是不明原因RSA的治療方法。內(nèi)分泌方面，2016年法國(guó)關(guān)于流產(chǎn)的指南提出，RSA患者無(wú)論甲狀腺功能正常、甲狀腺功能減退或是亞臨床甲狀腺功能減退，若是存在甲狀腺抗體（TPO抗體,Tg抗體等），均推薦使用左旋甲狀腺素。解剖結(jié)構(gòu)方面，一項(xiàng)大型的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡下切除子宮縱隔可使流產(chǎn)率從41.7%下降至11.9%，另一項(xiàng)樣本量為361例患者的研究發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡下子宮縱隔切開(kāi)可使流產(chǎn)率從94.3%下降至16.1，活產(chǎn)率從2.4%上升至75%，因此，宮腔鏡下子宮縱隔切開(kāi)有益于流產(chǎn)治療，但證據(jù)僅限于回顧性研究從而存在偏倚。

對(duì)于不明原因RSA的患者，鑒于母體和同種異體胚胎之間免疫耐受機(jī)制的擾亂有可能是RSA病因的這一理論，有醫(yī)療機(jī)構(gòu)推薦使用阿司匹林、低分子肝素或者聯(lián)合使用兩種藥物，因?yàn)榈头肿痈嗡爻丝鼓饔猛馊跃哂锌寡装Y反應(yīng)作用，其可以阻止內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附，可以使選擇蛋白和整合蛋白結(jié)合，也可干擾補(bǔ)體的激活，但多個(gè)臨床研究顯示其療效并不顯著。另外，近年來(lái)，激素、羥氯喹、免疫球蛋白、脂肪乳、腫瘤壞死因子拮抗劑（Tumour necrosis factor,TNF-α）、粒細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF ）等免疫調(diào)劑及免疫抑制劑也逐漸開(kāi)始應(yīng)用于不明原因RSA的患者中，但其療效尚需要更大樣本量的臨床研究和更有力的數(shù)據(jù)支持。

一、強(qiáng)的松

強(qiáng)的松是在炎癥性及自身免疫性疾病中廣泛使用的一種抗炎及免疫抑制藥物，有數(shù)種機(jī)制可以解釋其在不明原因流產(chǎn)中的作用。uNK（CD56+CD16-細(xì)胞）的高表達(dá)和孕前uNK＞5%與RSA相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，使用強(qiáng)的松可以有效地使uNK細(xì)胞的數(shù)量從14%下降至9%（P=0.0004）。另外，流產(chǎn)患者中可見(jiàn)子宮內(nèi)膜血管成熟的比例增加，而強(qiáng)的松可以降低這一比例。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的研究發(fā)現(xiàn)，在不明原因RSA患者中，與單獨(dú)使用阿司匹林、低分子肝素的對(duì)照組相比，聯(lián)合使用了阿司匹林、低分子肝素和強(qiáng)的松（5mg/天）的實(shí)驗(yàn)組出乎意料的增加了活產(chǎn)率（70.3% VS.9.2%，P＜0.05）。在副作用方面，激素使用的劑量過(guò)大，可能會(huì)導(dǎo)致高血壓、肥胖、早產(chǎn)和低出生體重兒，激素的低劑量使用（＜10mg/天）通常不會(huì)帶來(lái)不良的妊娠影響，然而一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)孕婦使用強(qiáng)的松會(huì)使胎兒唇裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加3.55倍。

二、羥氯喹

除了抗凝作用外，羥氯喹具有免疫調(diào)節(jié)功能，可以阻止促炎因子的產(chǎn)生，減小抗磷脂抗體對(duì)于合體滋養(yǎng)層細(xì)胞的粘附并且減少膜聯(lián)蛋白A5的表達(dá)，但是羥氯喹對(duì)于不明原因的RSA的生理作用目前尚未闡明。目前沒(méi)有關(guān)于羥氯喹治療不明原因RSA的臨床數(shù)據(jù)，而一項(xiàng)小樣本量的回顧性研究顯示，加用了羥氯喹的難治性抗磷脂綜合征的患者的活產(chǎn)率達(dá)78%。在副作用方面，母體主要的嚴(yán)重副作用包括過(guò)敏反應(yīng)、潛在的心臟毒性和腎毒性，幾個(gè)研究認(rèn)為胎兒出生后的聽(tīng)覺(jué)-前庭功能和眼部功能并未受到影響。

三、免疫球蛋白

一些研究認(rèn)為使用免疫球蛋白后，Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡降低，外周血的NK細(xì)胞降低，T抑制細(xì)胞的活性增加并且抑制B細(xì)胞自身抗體的產(chǎn)生，從而可改善不明原因RSA患者的妊娠結(jié)局。1986年首次報(bào)道免疫球蛋白應(yīng)用于20例不明原因RSA患者后取得了較好的治療效果，然而后續(xù)的研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白對(duì)不明原因RSA患者有治療意義，近期兩項(xiàng)隨機(jī)研究亦顯示免疫球蛋白與安慰劑對(duì)比，并不能改善不明原因RSA患者的妊娠結(jié)局。2016年法國(guó)的流產(chǎn)臨床指南中指出，不推薦使用阿司匹林、低分子肝素和免疫球蛋白來(lái)預(yù)防不明原因的RSA。副作用方面，免疫球蛋白可能會(huì)引起輕微的頭痛和皮膚紅疹，但胎兒先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)不高。

四、脂肪乳

一些研究認(rèn)為，脂肪乳可以減少外周血中NK細(xì)胞的活性和抑制促炎因子。有研究發(fā)現(xiàn)，在275位反復(fù)種植失敗和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的女性中使用脂肪乳可以減少NK細(xì)胞毒性將近40%，這一功效與免疫球蛋白相近。另一項(xiàng)研究對(duì)NK細(xì)胞活性增加的162位反復(fù)種植失敗和38位不明原因RSA的患者使用脂肪乳，發(fā)現(xiàn)其妊娠率達(dá)52%，妊娠患者中的活產(chǎn)率達(dá)91%。副作用方面，目前沒(méi)有評(píng)估妊娠期使用脂肪乳安全性的證據(jù)，因此需要更進(jìn)一步的研究。

五、腫瘤壞死因子拮抗劑（TNF-α）

在正常妊娠中，半同種異體的胎兒存活依賴于母體免疫的抑制，這種免疫耐受與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th-2細(xì)胞因子的反應(yīng)相關(guān)。TNF-α拮抗劑，阿達(dá)木單抗或依那西普可以抑制TNF-α的作用，并通過(guò)阻止可以使Th1/Th2失平衡的纖維蛋白原樣蛋白2（FGL2）的表達(dá)而減少炎癥反應(yīng)。一個(gè)小樣本量研究發(fā)現(xiàn)，與聯(lián)合使用阿司匹林和肝素的對(duì)照組（n=21）相比，在RSA患者中聯(lián)合使用TNF-α和阿司匹林、肝素、免疫球蛋白(n=17)的研究組的活產(chǎn)率更高（71% VS.19%，12/17 VS.4/21）。副作用方面，有研究發(fā)現(xiàn)暴露于TNF-α的胎兒比沒(méi)有暴露于這一環(huán)境中的胎兒的出生缺陷率高（5.0% VS.1.5%），另外，建議TNF-α不要在孕晚期使用，因?yàn)檫@會(huì)增加胎兒感染的可能性。

六、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF ）

G-GSF是一種由蛻膜細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，可以刺激粒細(xì)胞的增殖和分化，并在樹(shù)突狀細(xì)胞成熟方面發(fā)揮重要作用。G-GSF的抗流產(chǎn)作用已經(jīng)在動(dòng)物模型中得到證實(shí)，并且RSA患者的滋養(yǎng)層細(xì)胞無(wú)法表達(dá)G-GSF。一個(gè)68例樣本量的RCT研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，在不明原因RSA患者中使用G-GSF（自排卵后6天皮下注射至妊娠9周）的研究組的活產(chǎn)率明顯增加（82.8% VS.48.5%，29/35 VS.16/33，P=0.0061）。副作用方面，使用G-CSF的患者有可能出現(xiàn)白細(xì)胞過(guò)高、骨痛、皮膚紅疹等不良反應(yīng)，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新生兒異?；蚧?。

免疫調(diào)劑及抑制劑提供了治療不明原因RSA的新觀點(diǎn)，但其有效性及安全性需要更進(jìn)一步的研究和數(shù)據(jù)支持，據(jù)食物與藥品管理局（FDA）提供的妊娠期用藥安全分類，免疫球蛋白、強(qiáng)的松、脂肪乳等均屬于妊娠期C類藥物，必須權(quán)衡利弊后使用。