專家簡介


專家點評


國際多中心的研究已經(jīng)顯示尼拉帕利對鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者獲益，無論BRCA是否突變。近期PRIMA研究（ENGOT-OV26 / GOG-3012）公布的陽性結(jié)果更加證實了使用尼拉帕利作為一線維持治療的方案，無論患者生物標志物狀態(tài)如何，患者的無進展生存期都具有統(tǒng)計學意義上的顯著改善。從目前的研究來看，尼拉帕利有望很快躋身卵巢癌的一線維持治療指南。相信隨著中國PRIME研究的深入，我們也可以進一步看到尼拉帕利是否能夠為中國一線卵巢癌患者帶來獲益。此外，作為首個針對中國患者的PARPi一線維持治療III期研究，由于方案設(shè)計的特殊性及地域性，該結(jié)果將會對中國一線維持使用PARPi治療具有更大價值和意義，期待結(jié)果。


卵巢癌具有發(fā)現(xiàn)晚、高復發(fā)、高死亡率等特點，是對女性健康威脅最大、致死率最高的婦科惡性腫瘤之一，手術(shù)聯(lián)合化療是主要治療手段。回顧過去，自上世紀60年代開始，雖幾經(jīng)更迭，但化療仍是其手術(shù)后治療的主旋律。經(jīng)治療，大部分患者可取得臨床完全緩解，但仍有高達70%的患者面臨不斷復發(fā)的噩夢，且隨著疾病進展，大多數(shù)患者還會因為反復復發(fā)、復發(fā)間隔逐漸縮短，最終發(fā)展成為鉑耐藥、無有效治療手段，身體和心靈飽受摧殘。近年來，靶向藥物PARP抑制劑的誕生，打破大家對卵巢癌診治的傳統(tǒng)認知，使卵巢癌維持治療提上日程，讓卵巢癌患者重燃生命希望。7月15日，針對尼拉帕利卵巢癌一線維持治療的PRIMA研究（ENGOT-OV26 / GOG-3012）公布的陽性結(jié)果，卵巢癌靶向維持治療再上新高度。


PARP抑制劑：劃時代的卵巢癌治療藥物


自2014年開始，尼拉帕利、奧拉帕利等PARP抑制劑紛紛在鉑敏感復發(fā)性卵巢癌維持治療、BRCA突變的復發(fā)性卵巢癌維持治療等領(lǐng)域獲得FDA批準、NCCN推薦，同時逐步進入中國臨床。多項三期多中心臨床研究顯示，PARP抑制劑維持治療能夠在鉑敏感復發(fā)性卵巢癌、BRCA突變、HRD等類型患者獲得滿意療效。NOVA研究證實了Niraparib維持治療在鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者獲益，無論BRCA是否突變。但對于初治卵巢癌患者的維持治療，目前僅SOLO-1研究證實對于BRCA突變的患者獲益，但我們都知道BRCA突變患者只占整體卵巢癌患者的15%-20%，絕大部分患者都是BRCA野生型患者，對于這部分初治卵巢癌患者，PARP抑制劑維持治療是否有意義，亟需大量研究數(shù)據(jù)支持與驗證。


因此，尼拉帕利在NOVA研究基礎(chǔ)上開啟了針對卵巢癌一線維持治療獲益的探索歷程。而一線維持治療是指卵巢癌初始手術(shù)和化療后取得臨床緩解的患者，通過維持治療，延緩甚至終止卵巢癌復發(fā)。這是過去大家對卵巢癌生理病理發(fā)展的認識和傳統(tǒng)治療的巨大挑戰(zhàn)，這一卵巢癌維持治療新策略也必將為卵巢癌患者帶來更多的獲益。


PRIMA研究：無論生物標志物狀態(tài)如何，尼拉帕利均能顯著改善患者的無進展生存期


PRIMA研究是一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照、國際注冊的三期臨床研究，主要評估尼拉帕利對比安慰劑用于三期或四期卵巢癌患者的一線維持治療的療效。該研究通過PFS（無進展生存期）評估尼拉帕利作為維持治療的有效性。對鉑類治療有效的患者以2:1比例隨機分配至尼拉帕利或安慰劑組。該研究包括了尼拉帕利的個體化使用方案，基線體重<77公斤或血小板計數(shù)<150 K/μL的患者接受起始劑量200mg/天進行治療，其他患者接受300mg/天進行治療。


PRIMA研究結(jié)果中對尼拉帕利一線維持治療療效的肯定，使它不再像以往的、其他的PARP抑制劑一樣僅限于BRCAm等層面，而是無論生物標志物狀態(tài)如何，尼拉帕利用于卵巢癌一線維持治療，均能顯著改善患者的無進展生存期。眾所周知，PARP抑制劑的研發(fā)理念與BRCA1/2突變緊密相關(guān)，因此其療效也肯定與BRCA1/2突變存有關(guān)聯(lián)，所以很多研究設(shè)計大都基于BRCA1/2突變進行開展。然而，盡管OC患者中g(shù)BRCA1/2突變的發(fā)生率報道不一，但仍然有11%～15%，也就是說可能80%以上的患者為非BRCA突變患者，同時美國的數(shù)據(jù)也顯示，根據(jù)目前的PARP抑制劑治療標準，將近75%的BRCAwt患者存大巨大的維持治療需求。PRIMA研究的出現(xiàn)再次證明了尼拉帕利不僅是用于所有復發(fā)性卵巢癌的維持治療療效顯著，同時也將是第一個不論BRCA突變和HRD突變情況，都將使卵巢癌的一線維持治療臨床患者獲益的PARP抑制劑。


PRIMA研究SGO會議新證據(jù)：為尼拉帕利個體化應用提供依據(jù)


今年的SGO會議上已經(jīng)分享了PRIMA研究的中期盲態(tài)的安全性數(shù)據(jù)分析。在研究中，最初是按照2:1的比例，隨機分配患者接受尼拉帕利起始劑量300 mg QD或安慰劑治療。方案修改后，對于體重（wt）<77kg或血小板計數(shù)<15萬/μL的患者，起始劑量修改為200mg QD，其他患者仍為300mg QD。研究中期前瞻性安全性數(shù)據(jù)顯示，基于患者體重和血小板計數(shù)結(jié)果決定尼拉帕利給藥起始劑量，治療相關(guān)不良事件發(fā)生率明顯降低，且起始劑量降低到200mg QD后，PFS與原本300mg QD相比未有明顯變化，即療效是相當?shù)摹?span style="color: rgb(0, 176, 240);">也就是說，基于體重及血小板計數(shù)確定尼拉帕利給藥起始劑量（200mg）時，患者的毒副反應發(fā)生率明顯降低，對藥物的耐受性明顯改善。


從PRIMA到PRIME：獨具“中國風”，為中國卵巢癌患者的一線治療帶來新希望


PRIME研究于2018年6月啟動，用于評價尼拉帕利在一線含鉑化療有效的卵巢癌患者維持治療的有效性和安全性。與在歐美進行的PRIMA研究設(shè)計類似，PRIME研究是在PRIMA研究的經(jīng)驗和基礎(chǔ)上開展的針對中國患者的研究，而區(qū)別在于PRIME研究在隨機化分層方面更縝密，不僅考慮到BRCA狀態(tài)，還考慮到HRD狀態(tài)；并且方案調(diào)整后，考慮到中國醫(yī)生的手術(shù)情況，III期手術(shù)后R0的患者也可以入組。預計在2019年底，共有381例受試者進入PRIME研究中，預計在2021年底獲得無進展生存時間PFS的最終分析。我們非常期待PRIME研究結(jié)果，能夠為中國卵巢癌患者的一線治療打開一扇新的窗戶，讓不幸罹患卵巢癌的中國患者擁有更多的希望。



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