2019年5月24-26日，以“新時(shí)代，婦科腫瘤診治新理念、新技術(shù)”為主題的中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)第八次全國婦科腫瘤青年醫(yī)師論壇在天津市隆重召開。本次會(huì)議，老中青婦科腫瘤專家云集，對(duì)婦科腫瘤預(yù)防、診治相關(guān)的前沿進(jìn)展、臨床難點(diǎn)、焦點(diǎn)沖突問題展開全方位、多層次、多形式的探討。

近年來，在卵巢癌的診治領(lǐng)域，尤其是靶向治療方面，取得標(biāo)志性進(jìn)展。在此次精彩紛呈的婦科腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議間隙，婦產(chǎn)科在線特邀復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李璡副教授作為我們的學(xué)術(shù)主持，就鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌治療相關(guān)問題，特別專訪中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)主任委員謝幸教授和美國婦科腫瘤方面的專家、Abington Jefferson醫(yī)院婦瘤主任 、美國婦科腫瘤學(xué)會(huì)分會(huì)主席Mark S. Shahin教授。

【To Know：治療現(xiàn)狀  中外大道相通】

1.李璡副教授：Prof. Shahin您好！謝幸教授您好！流行病學(xué)研究顯示，卵巢癌是目前世界上致死率最高的婦科惡性腫瘤，其復(fù)發(fā)率很高。請(qǐng)兩位教授分別為我們介紹下目前國內(nèi)外的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌治療現(xiàn)狀如何？

謝幸教授：鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌是復(fù)發(fā)性卵巢癌中的一類。我們根據(jù)卵巢癌的復(fù)發(fā)時(shí)間判定其為鉑敏感還是鉑耐藥，卵巢癌初始治療結(jié)束后6個(gè)月以上發(fā)生的復(fù)發(fā)，我們稱之為鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌。

根據(jù)國內(nèi)外指南，鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者可采用一線化療方案，即采用紫杉醇+卡鉑方案進(jìn)行二線化療。臨床上，大部分患者對(duì)這一治療方案敏感，經(jīng)治療可完全緩解。問題在于經(jīng)治療緩解的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，經(jīng)過一段時(shí)間還會(huì)復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)間隔時(shí)間隨復(fù)發(fā)次數(shù)逐漸縮短，大部分患者最終發(fā)展成鉑耐藥，臨床處理變得十分棘手。

PARP抑制劑的出現(xiàn)改變了上述現(xiàn)狀，也改變了卵巢癌的傳統(tǒng)治療方案?；贜OVA、SOLO-2、ARIEL3等全球性重磅研究，PARP抑制劑被國內(nèi)外指南推薦用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療，且研究顯示，經(jīng)治療可明顯延長患者的PFS，降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，采用一線治療方案獲得完全緩解或部分緩解后，可以應(yīng)用PARP抑制劑進(jìn)行維持治療，來延長患者的無瘤生存期。

在我國，目前被CFDA批準(zhǔn)用于臨床的是奧拉帕利，尼拉帕利已在香港獲批。據(jù)了解，2018年12月12日，國家藥品監(jiān)督管理局已正式受理尼拉帕利作為對(duì)含鉑化療完全或部分緩解的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜卵巢癌成人患者維持治療的新藥上市申請(qǐng)。相信，尼拉帕利應(yīng)該會(huì)很快進(jìn)入中國大陸，為我國卵巢癌患者帶來福音。

Mark S. Shahin教授：我認(rèn)為當(dāng)涉及到鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌問題時(shí)，有兩個(gè)主題值得一提。第一個(gè)是手術(shù)問題，Dr.Roberto在GOG-213研究中對(duì)這個(gè)問題已經(jīng)給了一部分回答，基本上在這項(xiàng)試驗(yàn)中，二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)與直接接受化療相比，似乎并沒有顯著改變患者的預(yù)后。因此，現(xiàn)在二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)受到質(zhì)疑。我個(gè)人仍然認(rèn)為，如果患者無瘤生存時(shí)間很長，復(fù)發(fā)病灶局限，一般情況良好，手術(shù)有一定的價(jià)值，可以考慮手術(shù)并且可能使患者獲益。第二個(gè)是化療的作用和化療后維持治療的作用。鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的大多數(shù)可能會(huì)接受含鉑化療方案，無論是單一治療方案還是組合使用，如果患者對(duì)鉑類治療有響應(yīng)，可推薦其治療后接受維持治療。

目前全球有三個(gè)非常強(qiáng)大的卵巢癌維持治療相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，分別是NOVA、 ARIEL3 以及SOLO2研究，另外還有Study19 Ⅱ期臨床試驗(yàn)，這些研究確實(shí)表明PARP抑制劑維持治療在復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中的作用，并且NOVA研究表明，對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者使用尼拉帕利治療可顯著延長其無進(jìn)展生存期，無論這些患者是否攜帶gBRCA或HRD狀態(tài)如何。所以至少在2019年，我們可以肯定地說，PARP抑制劑的維持治療是可行的方法。

我們現(xiàn)在還可以針對(duì)鉑類藥物治療、gBRCA突變和其他方面，進(jìn)行一些比較分析研究。此外，藥物服用的方便性、依從性、耐受性以及生活質(zhì)量等問題，確實(shí)是需要我們關(guān)注的。我可能更偏愛于尼拉帕利每天服用一次的便捷性，我認(rèn)為也更應(yīng)該多做一些PARP抑制劑的相關(guān)研究。

【To Learn：尼拉帕利 優(yōu)勢獨(dú)具一格】

2.李璡副教授：PARP抑制劑維持治療打開了卵巢癌治療的新紀(jì)元。Prof. Shahin，尼拉帕利是PARP抑制劑代表藥之一，請(qǐng)您談?wù)勀崂晾诿绹K敏感復(fù)發(fā)卵巢癌治療中相關(guān)應(yīng)用價(jià)值及和其他PARPi的區(qū)別？

Mark S. Shahin教授：每種藥物都有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。正如我之前所說，一日一次服藥的便利性是一個(gè)臨床用藥考慮的重要問題，這就要求該藥要有更長的藥物半衰期，尼拉帕利的半衰期長達(dá)36個(gè)小時(shí)。此外，以羧酸酯酶為代謝酶的尼拉帕利基本不需要考慮藥物之間的相互作用，且尼拉帕利具有非常高水平的人體生物利用度和組織分布，讓它更容易抵達(dá)腫瘤，這些都使尼拉帕利更具優(yōu)勢。

當(dāng)然，藥物毒性反應(yīng)也是需要關(guān)注的問題。根據(jù)NOVA研究，我們在用藥時(shí)可根據(jù)患者的基線血小板計(jì)數(shù)和體重個(gè)體化采取更合適的劑量。因此，PLT（血小板）計(jì)數(shù)<150000/μL或BW（體重）<77kg的患者的服藥劑量為200mg QD。不幸的是，無論使用哪一種PARP抑制劑，5-7％的患者會(huì)出現(xiàn)非常明顯的疲勞。但與其他兩個(gè)PARP抑制劑相比，尼拉帕尼的胃腸道毒性作用相對(duì)較少。這就是尼拉帕利的一些優(yōu)缺點(diǎn)介紹。

3.李璡副教授：謝院長！尼拉帕利的Ⅲ期臨床研究NOVA結(jié)果此前已經(jīng)公布，我國的相關(guān)臨床研究也已經(jīng)開啟，您認(rèn)為NOVA研究結(jié)果對(duì)中國的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療有哪有臨床價(jià)值和啟示？

謝幸教授：繼SOLO2之后，NOVA公布研究結(jié)果，從數(shù)據(jù)來看，尼拉帕利的療效優(yōu)于其它PARP抑制劑。與此同時(shí)，NOVA試驗(yàn)還揭示，尼拉帕利在不良反應(yīng)方面與其他PARP抑制劑存在不一致。如血液系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為血小板減少，發(fā)生III-IV級(jí)血小板減少癥的比率更高。然而，進(jìn)一步的RADAR分析表明，以上情況主要發(fā)生于基線體重偏輕或基線血小板計(jì)數(shù)較低的患者。經(jīng)過亞臨床分析，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)重要數(shù)據(jù)，即基線BW（體重）<77kg或PLT（血小板）計(jì)數(shù)<150000/μL的患者，不再選用標(biāo)準(zhǔn)劑量（尼拉帕利 300mg 口服 QD），改為尼拉帕利 200mg 口服 QD后，發(fā)生III-IV級(jí)血小板減少癥比率明顯降低，并且不影響維持治療療效，能夠獲得與標(biāo)準(zhǔn)劑量同樣的無瘤生存期。

我們從這一研究結(jié)果中得到啟發(fā)，在國際和中國分別開展PRIMA和PRIME臨床試驗(yàn)時(shí)，對(duì)于基線BW（體重）<77kg或PLT（血小板）計(jì)數(shù)<150000/μL的患者，直接將尼拉帕利起始劑量定為200mg 口服 QD。根據(jù)現(xiàn)在尚未公布的數(shù)據(jù)來看，試驗(yàn)獲得了理想的預(yù)期效果。在試驗(yàn)中，即使把發(fā)生III-IV級(jí)血小板減少癥的人群都算在試驗(yàn)組，依然達(dá)到了預(yù)期效果。我們期待PRIME臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布，讓大家看到尼拉帕利在維持原有療效的前提下，通過減少劑量使其不良反應(yīng)明顯降低。此外，尼拉帕利還有藥物半衰期較長，一日只需服用一次，應(yīng)用方便等優(yōu)勢。因此，我們相信尼拉帕利進(jìn)入中國后，一定會(huì)在中國市場上受到患者的歡迎。

【To Explore：多維思考 未來可期】

4.李璡副教授：非常感謝兩位教授對(duì)PARP抑制劑在國內(nèi)外鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌治療現(xiàn)狀及治療價(jià)值方面的解析。最后，請(qǐng)兩位教授分別展望一下，PARP抑制劑在鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌治療方面，未來還有哪些方面的工作值得我們開展和期待？

Mark S. Shahin教授：我們總是會(huì)這樣——對(duì)于一些好的事物，不斷去改進(jìn)它，在卵巢癌PARP抑制劑治療方面也是如此。在HRD陰性、BRCA野生型卵巢癌的治療方面，雖然已取得一些進(jìn)展，但挑戰(zhàn)仍然存在。第一個(gè)問題我覺得，是否化療仍然有必要，PARP抑制劑能否直接代替化療讓患者獲益，我覺得仍需要試驗(yàn)研究去驗(yàn)證。另外，HRD陰性、BRCA野生型患者的理想的維持治療方法是否與gBRCA突變相同呢？由于目前的知識(shí)有限，答案或許是理想的治療方法為PARP抑制劑與其他抗腫瘤制劑聯(lián)合使用。根據(jù)目前現(xiàn)有的病例探索，PARP抑制劑與抗血管生成藥物或PARP抑制劑與免疫療法組合的療效確實(shí)讓我們很興奮，但誰又知道，或許在今后的6個(gè)月或1年內(nèi)，會(huì)不會(huì)有一扇新的大門被我們打開呢？

謝幸教授：實(shí)際上，這是一個(gè)所有PARP抑制劑都會(huì)面臨的問題。

首先，鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者即使應(yīng)用了PARP抑制劑也還是會(huì)復(fù)發(fā)，PARP抑制劑只是相對(duì)延長了患者的無瘤生存期，因此，這類復(fù)發(fā)患者的治療是未來需要進(jìn)一步探索的方向。

其次，目前為止鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者還沒有很好療效的治療，因此，PARP抑制劑能否用于鉑耐藥需要進(jìn)一步研究。目前的研究探索方向有，現(xiàn)有PARP抑制劑與其他靶向藥物聯(lián)合、常規(guī)的細(xì)胞毒性藥物與PARP抑制劑聯(lián)合等。當(dāng)然，我們也期待針對(duì)其他靶點(diǎn)的新的靶向藥物問世。

【圓桌PAi】是卵巢癌e站最新推出的一檔全新風(fēng)格的婦瘤大咖圓桌討論欄目，PAi源自“PARP抑制劑”的英文縮寫，諧音同“派”，每期邀請(qǐng)3-4位國內(nèi)外的婦科腫瘤診療、研究領(lǐng)域的著名專家，圍繞卵巢癌診療的國際前沿、難點(diǎn)熱點(diǎn)，通過全新的"談?wù)?互動(dòng)"欄目模式，進(jìn)行深入的解析、探討，場景多變，嘉賓流動(dòng)。旨在希望通過這種全新的學(xué)術(shù)交流模式，層層剖析卵巢癌學(xué)術(shù)要點(diǎn)，打破枯燥無味的學(xué)習(xí)模式，奉獻(xiàn)給大家一份精彩學(xué)術(shù)大餐。

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