“產(chǎn)檢”，是每位孕媽媽及其家庭都不能忽視的兩個(gè)字。從孕期疾病預(yù)防到健康管理，從遺傳病篩查到三級(jí)防控，科學(xué)技術(shù)的發(fā)展正以前所未有的寬度和廣度影響著我們的生活，呵護(hù)著我們的健康。但臨床可選的方案越來(lái)越多，相關(guān)的疑惑也隨之增加。恰逢第四屆中國(guó)母胎醫(yī)學(xué)大會(huì)，我們邀請(qǐng)到優(yōu)迅醫(yī)學(xué)首席科學(xué)官（CSO）關(guān)永濤教授，針對(duì)近年來(lái)廣受臨床與大眾關(guān)注的NIPS（Non-invasive Prenatal Screening）與我們一道聊聊其中的小玄機(jī)。

【專家簡(jiǎn)介】關(guān)永濤，優(yōu)迅醫(yī)學(xué)首席科學(xué)官（CSO），美國(guó)杜克大學(xué)教授，美國(guó)愛(ài)達(dá)荷大學(xué)數(shù)學(xué)系博士，統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)家，十年以上生物信息分析及遺傳統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)習(xí)及工作經(jīng)歷。主要研究方向?yàn)橥ㄟ^(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)和算法的開(kāi)發(fā)分析基因組學(xué)大數(shù)據(jù)。關(guān)教授領(lǐng)導(dǎo)其團(tuán)隊(duì)曾參與結(jié)構(gòu)化的單倍型變異的模型、設(shè)計(jì)DNA測(cè)序分析計(jì)算工具、貝葉斯方法和它在遺傳關(guān)聯(lián)分析及haplotype變異的統(tǒng)計(jì)模型等重大項(xiàng)目。其帶領(lǐng)研發(fā)團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的基于貝葉斯理論的NIPS新算法，發(fā)表于《Genetics in Medicine》，是近年來(lái)唯一NIPS方法學(xué)的重大革新類文章。

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4月11日，關(guān)永濤教授參加第四屆中國(guó)母胎醫(yī)學(xué)大會(huì)并作報(bào)告

01.縱觀整個(gè)市場(chǎng)，業(yè)務(wù)涉及到NIPS的公司比比皆是，請(qǐng)問(wèn)關(guān)老師，您認(rèn)為NIPS與其他的產(chǎn)前篩查方式相比有什么區(qū)別？為什么會(huì)有如此高的熱度呢？

關(guān)永濤教授：染色體遺傳病是導(dǎo)致新生兒出生缺陷的重要因素，在NIPS上市前，如果在產(chǎn)檢中發(fā)現(xiàn)胎兒頸部透明帶（NT）和唐氏篩查這兩項(xiàng)檢查出現(xiàn)異常，需要進(jìn)一步做羊水穿刺進(jìn)行確診。羊穿本身帶有一定風(fēng)險(xiǎn)性，可能引起孕婦宮內(nèi)感染導(dǎo)致流產(chǎn)。相較之下，NIPS僅需要采取孕婦靜脈血，通過(guò)DNA測(cè)序和生物信息分析，便可得到胎兒的遺傳信息，規(guī)避了風(fēng)險(xiǎn)。

如果胎兒NT和唐篩的結(jié)果是高危，我建議孕婦先做NIPS，因?yàn)榍皟烧叩慕y(tǒng)計(jì)功效遠(yuǎn)不如NIPS。如果NIPS也是高危，再做羊水穿刺。應(yīng)該說(shuō)，NIPS已經(jīng)完美融入了當(dāng)前的產(chǎn)檢臨床體系，同時(shí)具有無(wú)創(chuàng)、精準(zhǔn)、安全、快速等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)得到臨床和大眾的充分認(rèn)可。

02.在您的報(bào)告中我們看到您一直稱NIPS，與我們所習(xí)慣的NIPT有所區(qū)別，您為什么會(huì)習(xí)慣這樣稱這項(xiàng)技術(shù)呢？

關(guān)永濤教授：我們都知道NIPT是指 Non-invasive Prenatal Testing，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)；而NIPS是 Non-invasive Prenatal Screening，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前篩查。在這里我是想強(qiáng)調(diào)screening，也就是篩查。篩查不是也不能取代檢測(cè)。檢測(cè)，比如羊穿取了胎兒DNA跑芯片，直接檢測(cè)胎兒DNA，最準(zhǔn)；但取胎兒DNA是侵入性的。NIPS從孕婦外周血里提取的游離DNA多數(shù)來(lái)自母體，少數(shù)來(lái)自胎兒，來(lái)自胎兒的占比叫胎兒濃度。胎兒濃度過(guò)低時(shí)，NIPS的統(tǒng)計(jì)功效減弱。我們的數(shù)據(jù)顯示有2-5%的孕婦胎兒濃度偏低或過(guò)低。胎兒濃度低就容易產(chǎn)生假陰和假陽(yáng)。所以孕婦在收到陽(yáng)性篩查結(jié)果后，必須要經(jīng)過(guò)檢測(cè)核實(shí)和遺傳咨詢才能決定是否終止妊娠。不能依據(jù)NIPS的篩查結(jié)果直接終止妊娠。

03.前面您一直提到胎兒濃度，它對(duì)NIPS檢測(cè)來(lái)說(shuō)有什么重要的意義嗎？

關(guān)永濤教授：胎兒濃度是指孕婦血液中胎兒的游離DNA的占比。NIPS的每個(gè)樣品都是孕婦和胎兒游離DNA的混合物，準(zhǔn)確定量胎兒濃度可以從三個(gè)方面提升NIPS的檢測(cè)效能。

首先當(dāng)胎兒濃度極小的時(shí)候，可以報(bào)告無(wú)結(jié)論(no-call)，直接建議患者去進(jìn)行產(chǎn)前診斷，從而降低假陽(yáng)性幾率。

第二點(diǎn)是準(zhǔn)確定量胎兒濃度可以使諸如克氏綜合征、特納綜合征，和XYY綜合征等性染色體非整倍性疾病更容易被檢出。

第三，胎兒濃度加入貝葉斯模型后將大大提升NIPS效能。常規(guī)的Z檢驗(yàn)只能推斷染色體含量與零假設(shè)的差異，而引入胎兒濃度，我們能得到“準(zhǔn)確”的備擇假設(shè)。換言之，對(duì)于假定的三體，或者微缺失、微重復(fù)，我們知道染色體劑量的期望值，可以更準(zhǔn)確的判別胎兒DNA是否異常。

所以說(shuō)準(zhǔn)確估算胎兒濃度對(duì)NIPS檢測(cè)來(lái)說(shuō)是非常必要的。實(shí)際上，美國(guó)ACMG建議胎兒濃度在篩查報(bào)告上要清晰可見(jiàn)。

北京優(yōu)迅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室有限公司

04.據(jù)我們所知，一些孕婦在進(jìn)行NIPS檢測(cè)時(shí)會(huì)由于沒(méi)有獲得結(jié)論而被醫(yī)生要求再次取血，您如何看待這種做法呢？

關(guān)永濤教授：顯示無(wú)結(jié)論的時(shí)候，最好先分析一下是什么原因?qū)е碌??；谀壳暗臄?shù)據(jù)我認(rèn)為，如果“無(wú)結(jié)論”是由于胎兒濃度過(guò)低造成的話，不建議孕婦在短期內(nèi)進(jìn)行二次抽血重檢?，F(xiàn)在行業(yè)上普遍會(huì)要求孕婦進(jìn)行二次取血重檢，但這忽略了胎兒濃度的一個(gè)變化規(guī)律：在孕20周前，胎兒濃度每周增加一般不超過(guò)千分之一，隔周重復(fù)采血不會(huì)有很大差異。

當(dāng)然，如果是由于試劑問(wèn)題、樣本溶血或其他非檢測(cè)因素影響導(dǎo)致的胎兒濃度低的話，隔周二次采血重做是沒(méi)有問(wèn)題的。

05.在您的報(bào)告中展示了優(yōu)迅公司許多近期的成果，那么這些成果對(duì)臨床有哪些提示呢？或者說(shuō)您對(duì)臨床醫(yī)生有什么建議嗎？

關(guān)永濤教授：首先我們希望臨床醫(yī)生可以意識(shí)到，準(zhǔn)確知曉胎兒濃度是非常重要的，可以幫助他們進(jìn)行臨床判斷。胎兒濃度高，PPV（陽(yáng)性預(yù)測(cè)值）和NPV（陰性預(yù)測(cè)值）都會(huì)高，篩查結(jié)果更可信。

第二就是我剛才提到過(guò)的，NIPS是一種篩查，臨床醫(yī)生和孕婦應(yīng)該接受假陰性和假陽(yáng)性都是不可避免的。選擇測(cè)序深度高的產(chǎn)品是降低假陰假陽(yáng)的關(guān)鍵。

第三個(gè)我重申測(cè)度深度越高，篩查的準(zhǔn)確性就越高。所以我們建議孕婦去做NIPS Plus，因?yàn)樗臏y(cè)序深度要比NIPS高很多。

另外我們希望孕婦和臨床醫(yī)生接受“no-call”這種合理的結(jié)果。對(duì)于由于胎兒濃度過(guò)低導(dǎo)致的“no-call”，應(yīng)該建議孕婦去做羊穿，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)胎兒濃度過(guò)低往往伴隨著更高的染色體三體的風(fēng)險(xiǎn)。

06.上面我們與關(guān)老師聊了很多關(guān)于NIPS的話題，也聽(tīng)您提到了NIPS Plus。優(yōu)迅醫(yī)學(xué)去年推出的優(yōu)馨安NIPS Plus無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)一經(jīng)上市便引起了眾多關(guān)注，它與市面上其他的NIPS產(chǎn)品相比，有哪些獨(dú)特之處呢？

關(guān)永濤教授：雖說(shuō)NIPS已經(jīng)是一個(gè)相對(duì)比較成熟的技術(shù)了，但是優(yōu)迅一直以來(lái)仍很重視NIPS的研發(fā)工作。2016年，我們參加了科技部“十三五”出生缺陷相關(guān)的重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，在那之后不斷努力提升產(chǎn)品，直到去年優(yōu)馨安NIPS Plus無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)上市。

相較于其他產(chǎn)品，NIPS Plus在算法和檢測(cè)范圍上都有所升級(jí)?，F(xiàn)在的NIPS產(chǎn)品普遍都采用主流的Z檢驗(yàn)方法，檢測(cè)結(jié)果會(huì)有灰區(qū)尷尬。2017年，我們提出了一種通過(guò)性染色體作為胎兒DNA濃度先驗(yàn)計(jì)算貝葉斯因子的方法，顯著的提高了NIPS算法水平。經(jīng)過(guò)兩年的研發(fā)，我們開(kāi)發(fā)了一種通過(guò)常染色體數(shù)據(jù)直接定量胎兒濃度的方法，突破了單個(gè)女胎樣本的胎兒濃度無(wú)法用性染色體得到的局限。知道胎兒濃度可以大幅度地提高NIPS Plus的統(tǒng)計(jì)功效，極大降低假陰假陽(yáng)。

除此之外，在檢測(cè)范圍、測(cè)序深度等方面，NIPS Plus也有所提升，是目前最全面的NIPS微缺失/微重復(fù)篩查產(chǎn)品。特別值得一提的是，NIPS Plus是目前國(guó)內(nèi)產(chǎn)前篩查領(lǐng)域中第一個(gè)重點(diǎn)關(guān)注胎兒智力障礙相關(guān)區(qū)域的檢測(cè)。

優(yōu)馨安NIPS Plus無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)產(chǎn)品

07.從您的介紹來(lái)看，優(yōu)馨安NIPS Plus無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)可以準(zhǔn)確檢測(cè)小片段的染色體異常疾病，這算是一個(gè)比較亮眼的突破。最后問(wèn)一個(gè)孕媽媽會(huì)比較關(guān)注的問(wèn)題吧，如果經(jīng)過(guò)NIPS Plus檢測(cè)發(fā)現(xiàn)結(jié)果呈陽(yáng)性，一般我們會(huì)建議她們?cè)趺醋瞿兀?

關(guān)永濤教授：如果檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性的話，我們建議孕婦一定去做羊穿進(jìn)行驗(yàn)證，不能不做驗(yàn)證直接終止妊娠。我在這里再次強(qiáng)力推薦我們公司的NIPS Plus，因?yàn)闇y(cè)序深度高，又有輔助白細(xì)胞測(cè)序幫助胎兒濃度定量，對(duì)于染色體三倍體，NIPS Plus的統(tǒng)計(jì)功效比NIPS要高出很多，同時(shí)又能檢出更多的智力障礙相關(guān)的微缺微重。這個(gè)其實(shí)之前我們公司是有一些相關(guān)案例的。比如說(shuō)去年7月，我們的優(yōu)馨安NIPS Plus檢出了一位孕婦懷有的胎兒在智力缺陷相關(guān)區(qū)域中存在高風(fēng)險(xiǎn)，也就是說(shuō)胎兒出生后會(huì)有智力障礙，后來(lái)通過(guò)臨床羊水芯片驗(yàn)證，證實(shí)我們的篩查正確。孕婦在醫(yī)生的建議下選擇了引產(chǎn)?？梢栽O(shè)想，如果當(dāng)時(shí)這個(gè)孕婦只是選擇了普通的NIPS而不是NIPS Plus，那么這個(gè)寶寶的出生會(huì)給社會(huì)和家庭帶來(lái)巨大的困擾及傷痛。

通過(guò)與關(guān)老師的交流讓我們對(duì)胎兒濃度和NIPS有了更加深入的了解，再次感謝您接受我們的專訪，也祝愿優(yōu)迅在未來(lái)可以帶來(lái)更多更好的產(chǎn)品！