2019年5月3-5日，“2019年協(xié)和婦科腫瘤高峰論壇暨第二屆協(xié)和紅房子子宮內(nèi)膜癌論壇”在北京召開。本次會議大咖云集，邀請了國內(nèi)外眾多婦科腫瘤專業(yè)的大咖就婦科腫瘤的難點(diǎn)、熱點(diǎn)問題進(jìn)行了熱烈討論，其中卵巢癌和PARP抑制劑的治療進(jìn)展尤其得到大家的關(guān)注。會議期間，婦產(chǎn)科在線有幸邀請到北京協(xié)和醫(yī)院的曹冬焱教授、《NOVA》研究主PI、丹麥哥本哈根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Mansoor Raza Mirza教授、《NORA》研究主PI、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院吳小華教授，共同探討復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的相關(guān)問題。

曹冬焱教授介紹，本次會議是北京協(xié)和醫(yī)院婦科腫瘤中心自成立一年來舉辦的第一屆協(xié)和婦科腫瘤高峰論壇。今天，非常榮幸和高興能與兩位卵巢癌治療方面的學(xué)界大咖——Mirza教授及吳小華教授坐在一起，探討卵巢癌PARP抑制劑的臨床應(yīng)用和獲益以及其未來發(fā)展。接下來讓我們一起來聽聽他們的分享。

【NOVA研究：別具匠心，獨(dú)一無二】

曹冬焱教授：Mirza教授，您是著名的NOVA試驗的主要研究者，可否請您為我們介紹一下，NOVA研究的臨床特殊設(shè)計以及相關(guān)研發(fā)故事嗎？

Prof. Mirza：我認(rèn)為這是個非常有意義的試驗設(shè)計。在NOVA試驗設(shè)計前，已有研究顯示PARP抑制劑在gBRCA突變?nèi)巳?、同源重組缺陷（HRD）人群中有明顯效果，但沒有明確證據(jù)表明PARP抑制劑在HRD陰性人群中的應(yīng)用效果。因此，NOVA實驗設(shè)計的所有參與者討論，希望能夠在整體人群中進(jìn)行試驗，并不只是研究gBRCA突變、同源重組缺陷（HRD）患者的用藥反應(yīng)，這就要求我們在試驗中要考慮到PARP抑制劑在卵巢癌中的應(yīng)用影響的多個可能分層，并進(jìn)行評估。

確定NOVA試驗設(shè)計后，便開始招募適合的患者入組。首先對入組試驗的患者，進(jìn)行集中的gBRCA突變檢測，并根據(jù)檢測結(jié)果將患者分成兩組。這是一個兩組實驗人群平行的臨床研究，統(tǒng)計數(shù)據(jù)是針對兩者分別統(tǒng)計的，其中一個是針對gBRCA突變患者，另一個是針對非gBRCA突變患者，最后兩組數(shù)據(jù)合并進(jìn)行分析。此外，我們還使用Myriad 基因檢測方法在非gBRCA人群中分離出HRD人群，以希望看到這部分患者的PARP抑制劑應(yīng)用反應(yīng)，這也是NOVA試驗的另一個主要研究分層。所以，NOVA試驗有三個亞組的評估，一個是gBRCA突變?nèi)巳?，另一個是整個非gBRCA群體，第三個是非gBRCA群體中經(jīng)Myriad 基因檢測分離出的tBRCA突變和HRD陽性患者。

NOVA試驗是獨(dú)一無二的，可以在多個方面得到非常明確的藥物效果的研究結(jié)果。如在非gBRCA突變?nèi)巳褐?，因為NOVA試驗既不是回顧性分析也不是次要研究的初步分析，因此可以得到非常明確的關(guān)于尼拉帕利在非gBRCA突變?nèi)巳褐袘?yīng)用效果的1級證據(jù)，且這些證據(jù)屬于這類研究中的第一次，既往其他相關(guān)研究中都沒有涉及這一方面，即便在研究的基礎(chǔ)上再次進(jìn)行回顧性分析，也屬于次要研究，不能將其作為1級證據(jù)。如臨床研究SOLO-2僅納入了gBRCA基因突變患者，沒有單獨(dú)的BRCA野生型；Study19是一項II期臨床隨機(jī)試驗，對BRCA突變和BRCA野生型的分析是回顧性分析。所以說，NOVA試驗獲得的非gBRCA研究證據(jù)是最佳的證據(jù)且是目前獨(dú)一無二的證據(jù)。

【尼拉帕利：長期有效，廣泛人群獲益比高】

曹冬焱教授：所以，這是一個非常優(yōu)秀的設(shè)計，得到了相當(dāng)于三個臨床試驗的非常令人興奮的結(jié)果。 您覺得如何去平衡PARP抑制劑的療效及費(fèi)用問題（歐洲），是否所有鉑敏感患者都應(yīng)該使用尼拉帕利？

Prof. Mirza：這是一個非常好的問題。是的，卵巢癌化療效果已經(jīng)達(dá)到了最高限度，目前來看已無法取得更多治療進(jìn)展。另外一個藥物是抗血管生成藥物BEV，我們認(rèn)為它能為患者帶來益處，只是不是特別巨大。然后我們就來到了PARP抑制劑治療的時代，毫無疑問，gBRCA突變患者可以從PARP抑制劑使用中獲益，對于非gBRCA突變，尼拉帕利治療對比安慰劑，HR=0.45，意味著用PARP抑制劑維持治療能夠降低55％的非gBRCA突變患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險，且有許多長期應(yīng)答者，所以推薦非gBRCA突變患者使用PARP抑制劑。如果你有機(jī)會看一下在NOVA試驗5年前的歐洲卵巢癌生存數(shù)據(jù)，可以發(fā)現(xiàn)，在鉑敏感復(fù)發(fā)治療后四年后，仍然沒有進(jìn)展的比例幾乎為零。而今天，大約有20％的復(fù)發(fā)卵巢癌患者在接受PARP抑制劑治療后，病情甚至沒有進(jìn)展。所以這是卵巢癌治療史上的一次變革，F(xiàn)DA和歐洲藥品管理局也確信這是一個非常大的轉(zhuǎn)變。我認(rèn)為PARP抑制劑不是一種給社會帶來重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的藥物，比如患者可以每天在家里僅服用一次尼拉帕利，這種治療使患者回歸家庭、回歸社會，并且能夠或多或少地正常生活。因此，從整體來看，有足夠強(qiáng)的理由建議所有鉑敏感患者都接受PARP抑制劑尼拉帕利治療。

【NORA研究：國人探索 更具期待】

曹冬焱教授：吳教授，您好！在中國，您牽頭的尼拉帕利中國鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者二線維持治療的III期臨床試驗（NORA研究）也正在進(jìn)行中，目前也有一些初步的試驗數(shù)據(jù)，請您談一下中國的這一實驗設(shè)計有什么優(yōu)點(diǎn)？以及NORA研究的初步數(shù)據(jù)對中國人群的意義。

吳小華教授：非常高興在2019年協(xié)和婦科腫瘤高峰論壇又和Prof. Mirza相遇，一起探討PARP抑制劑相關(guān)問題。首先，NORA研究是建立在NOVA研究的基礎(chǔ)上，是第一個PARP抑制劑維持治療中國PSR患者的III期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、國內(nèi)多中心研究。主要評價尼拉帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌（統(tǒng)稱卵巢癌）患者維持治療的有效性、安全性。其次，已經(jīng)有基于中國人群的一期臨床實驗數(shù)據(jù)，顯示中國人群的PD/PK與歐洲基本沒有差別。

在設(shè)計上，NORA研究在NOVA研究的基礎(chǔ)上有所改進(jìn)，有兩個方面的重大改變。首先，NOVA研究設(shè)計時，從gBRCA突變、非gBRCA突變角度考慮進(jìn)行分層，而NORA研究中，所有的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者都入組。其次，NORA研究中，根據(jù)受試者的基線體重及血小板計數(shù)，對PARP抑制劑的應(yīng)用劑量進(jìn)行了調(diào)整，對于血小板<150,000 /μL或BW（體重） <77 kg的患者，尼拉帕利 200mg QD。

基于NOVA研究的RADAR分析和多組治療的QUADRA研究均證實，根據(jù)基線體重和血小板計數(shù)的劑量調(diào)整，可有效降低不良反應(yīng)且不影響療效。截止今年2月8日，NORA研究已經(jīng)完成入組，雖然還未到分析結(jié)果的時期，但根據(jù)目前的研究數(shù)據(jù)，通過調(diào)整劑量，尼拉帕利的血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性在中國人群可以安全耐受。能夠在一年多的時間內(nèi)完成了這一試驗的全部入組，我在此要感謝參與NORA實驗的全國34家中心，并期待NORA研究為中國鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者帶來更多有價值的數(shù)據(jù)。

另外，在PARP抑制劑的中國人群應(yīng)用研究方面，我們還有很多工作有待去做。當(dāng)然，由于在中國受到檢測技術(shù)條件的限制，沒有HRD檢測技術(shù)，所以在NORA研究中，沒有這方面的分層分析。但在其他方面，還是可以開展的，比如對鉑化療后6個月以上的復(fù)發(fā)或12個月以上的復(fù)發(fā)，再進(jìn)一步根據(jù)gBRCA突變、組織類型等進(jìn)行劃分，研究其藥物的有效性和安全性。根據(jù)目前國際上的研究結(jié)果，尼拉帕利劑量調(diào)整以后，不影響治療效果，所以我想在中國也能得到相同的效果，并且期待未來NORA的長期數(shù)據(jù)給予更有力的證據(jù)支持。

【尼拉帕利：200mgQD，安全有效】

曹冬焱教授：從NOVA和NORA研究中，我們已經(jīng)看到有數(shù)百名患者從尼拉帕利治療中受益。那么，對于尼拉帕利的臨床應(yīng)用和個體化治療，您有何建議或經(jīng)驗分享給我們嗎？

Prof. Mirza：我們從NOVA試驗中得到了很多經(jīng)驗教訓(xùn)。研究發(fā)現(xiàn)，尼拉帕利 300mg 口服 QD時，相當(dāng)多的患者出現(xiàn)血小板減少癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)，但經(jīng)過劑量調(diào)整后不良反應(yīng)得到控制。深入分析還發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)不良反應(yīng)的人群中，大約有1/4的患者體重< 77kg，從而說明這些患者不應(yīng)該將300mg作為起始及維持劑量，應(yīng)該減少劑量。經(jīng)過摸索，最終確定這類患者的尼拉帕利應(yīng)用劑量為200mg 口服 QD。隨后的事后分析也得出結(jié)論，接受300mg、 200mg或100mg尼拉帕利治療的患者在療效上沒有差異。

中國人群中只有少數(shù)患者體重高于77kg，所以我認(rèn)為，大多數(shù)中國患者的起始劑量應(yīng)該是200mg。這一用藥推薦已經(jīng)在NOVA試驗和PRIMA（一線試驗）早期試驗中得到前瞻性地驗證。今年在巴塞羅那的ESMO會議上還將展示PRIMA早期試驗的更多結(jié)果。研究證明，如果患者基線體重低于77 kg或血小板計數(shù)低于150000/μL，尼拉帕利初始劑量應(yīng)該從200mg開始，且劑量調(diào)整后患者可明顯獲益，血小板減少癥發(fā)生風(fēng)險明顯降低。

我認(rèn)為在尼拉帕利所有的藥物血液學(xué)毒性不良事件中，血小板減少癥是醫(yī)生覺得最嚴(yán)重的問題，但在553名NOVA試驗的患者中，只有一名患者出現(xiàn)非常嚴(yán)重的血小板減少癥，并通過相關(guān)處理，該患者仍然可以完成試驗。目前仍有在接受尼拉帕利治療的患者，長達(dá)五年的研究數(shù)據(jù)中，20％左右的患者仍在接受治療，且不良反應(yīng)常常只發(fā)生在第1和第2療程，然后劑量就不需要再次調(diào)整，不良應(yīng)用也會消失。因此，應(yīng)用合適尼拉帕利維持治療劑量，可以獲得很好的臨床治療效果，藥物毒性反應(yīng)隨著治療也逐漸消失，同時患者比較關(guān)心的疲乏癥狀引起的劑量減少，在尼拉帕利的臨床試驗中也并不常見。

曹冬焱教授：吳教授，您接診的卵巢癌病例也很多，NORA研究入組了200多人，在藥物安全性方面，除了血液學(xué)毒性外，請您也分享一下您的臨床經(jīng)驗。

吳小華教授：在選擇復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療藥物時，需要考慮療效、低毒、方便、經(jīng)濟(jì)等方面因素。與國際上相比，我們期待在中國，PARP抑制劑可以對所有鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌起到相同的療效。且相比其他PARP抑制劑而言，尼拉帕利應(yīng)用也很方便，適合并被中國人群接受的服用方案為 200mg 口服 每日一次。

【未來可期：聯(lián)合治療已經(jīng)到來，無化療時代值得探索】

曹冬焱教授：目前，一系列的臨床研究證明了尼拉帕利在鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌維持治療中強(qiáng)而有效的應(yīng)用價值，請兩位教授分別分享一下尼拉帕利的未來應(yīng)用前景？

Prof. Mirza：首先，關(guān)于尼拉帕利的卵巢癌一線治療。9月份，PRIMA試驗的目前結(jié)果將會在ESMO公布，結(jié)果另人期待。

另外，我們都知道，患者復(fù)發(fā)后不愿意再接受化療，化療的毒性太大。如何設(shè)計不含化療方案的聯(lián)合治療將會變得另人期待。我們將會做一個II期的臨床研究：AVANOVA研究，是一項用于鉑敏感的尼拉帕利聯(lián)合抗血管生成治療的研究，這將會在2019年ASCO會議進(jìn)行口頭匯報，敬請期待。

其次，TOPACIO研究是尼拉帕利聯(lián)合免疫治療用于鉑耐藥患者的新探索，結(jié)果顯示，尼拉帕利聯(lián)合PD-1與PAPR抑制劑有攜同作用療效，這是相當(dāng)令人欣慰的結(jié)果。因此FIRST 研究得以進(jìn)行，F(xiàn)ITST 研究是第一次把尼拉帕利和PD-1聯(lián)合作為維持治療，也是第一次把PD-1治療帶入了一線治療，同時加入安慰劑對照，這可能是未來卵巢癌治療的方向。

我認(rèn)為，尼拉帕利、抗血管生成藥物、PD-1這三種藥物組合應(yīng)用可以獲得更多的可能性，同時這些組合將是PARP抑制劑的未來。

曹冬焱教授：將來，PARP抑制劑可能更多地應(yīng)用于臨床，包括聯(lián)合治療，包括一線治療，將來在中國也會開展類似的臨床試驗，吳教授，您對哪方面的臨床試驗最感興趣？

吳小華教授：其實，PARP抑制劑出現(xiàn)以后，改變了既往卵巢癌的治療策略：手術(shù)-化療-復(fù)發(fā)-化療/手術(shù)... ...過往研究顯示，PARP抑制劑對gBRCA突變、sBRCA突變的晚期卵巢癌一線維持治療非常有效，但是PARP抑制劑是否對所有人群有效，我們共同期待PRIMA和PRIME兩個試驗的結(jié)果。此外還有一些新的研究結(jié)果值得期待，如FITST研究是關(guān)于PARP抑制劑和PD-1以及加上BEV聯(lián)合用于卵巢癌一線治療的研究。

但是我更期待這些組合療法更多的去探索和應(yīng)用在卵巢癌的后線治療，如鉑耐藥這種臨床非常棘手的問題，期待這類患者也有好的效果。

另外，PARP抑制劑的個體化獲益還有待明確，比如最開始認(rèn)為gBRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌獲益最大，逐漸發(fā)現(xiàn)HRD患者也能獲益，以及HRDness、 PARPness等，這些都需要進(jìn)一步的分層研究和最大獲益評價。

【引申】

【圓桌PAi】是卵巢癌e站最新推出的一檔全新風(fēng)格的婦瘤大咖圓桌討論欄目，PAi源自“PARP抑制劑”的英文縮寫，諧音同“派”，每期邀請3-4位國內(nèi)外的婦科腫瘤診療、研究領(lǐng)域的著名專家，圍繞卵巢癌診療的國際前沿、難點(diǎn)熱點(diǎn)，通過全新的"談?wù)?互動"欄目模式，進(jìn)行深入的解析、探討，場景多變，嘉賓流動。旨在希望通過這種全新的學(xué)術(shù)交流模式，層層剖析卵巢癌學(xué)術(shù)要點(diǎn)，打破枯燥無味的學(xué)習(xí)模式，奉獻(xiàn)給大家一份精彩學(xué)術(shù)大餐。

【專家簡介】

聲明：本文為婦產(chǎn)科在線原創(chuàng)稿件，經(jīng)專家審閱后發(fā)布，如需轉(zhuǎn)載請注明來源！