2019年4月1日，國際著名醫(yī)療雜志《Lancet Oncol》刊登的《Niraparib monotherapy for late-line treatment of ovarian cancer (QUADRA): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial》讓卵巢癌的PARP抑制劑治療再次沸騰，此前該研究多次登陸2018年ESMO、2018ASCO及2019 SGO等國際舞臺。

那么，QUADRA是一項怎樣的研究？對于經(jīng)多線治療的卵巢癌患者，目前臨床治療的手段、在治療中臨床醫(yī)生的關(guān)注點及患者需求是怎樣的？尼拉帕利的出現(xiàn)是否能為卵巢者患者帶來新的希望？如何平衡PARP抑制劑療效和副作用之間的平衡？針對這些問題，我們采訪了我國婦瘤診治領(lǐng)域大咖專家——中山大學附屬腫瘤醫(yī)院劉繼紅教授、浙江省腫瘤醫(yī)院朱筧青教授、北京大學腫瘤醫(yī)院高雨農(nóng)教授。

【鉑耐藥患者的春天- 尼拉帕利安全有效】

一、繞不開的“黑洞”——卵巢癌復發(fā)

劉繼紅教授：卵巢癌早期發(fā)現(xiàn)困難，大部分患者初次就診時已為晚期，所以卵巢癌治療后復發(fā)率高。卵巢癌復發(fā)治療是臨床難點，也是研究熱點。滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)聯(lián)合鉑類為基礎的化療是主要的治療手段，晚期卵巢癌患者經(jīng)此治療后約70%會在2-3年內(nèi)復發(fā)，復發(fā)后的治療手段為含（不含）鉑化療或二次手術(shù)聯(lián)合化療。然而由于既往治療的毒性反應累積，即使其仍然對鉑類藥物敏感，通常不會接受超過三線的含鉑方案治療。復發(fā)卵巢癌的治療療效十分有限，特別是對于鉑耐藥、鉑難治的患者。因此，推遲卵巢癌復發(fā)，甚至治愈患者不再復發(fā)是臨床醫(yī)生的最大愿望。遺憾的是，近三四十年來，晚期卵巢癌的五年生存率、無進展生存期等都沒有顯著改善。

近年來，隨著抗血管生成、PARP抑制劑等靶向藥物的出現(xiàn)和研究進展，在推遲卵巢癌復發(fā)、降低卵巢癌復發(fā)風險方面取得歷史性進步。多項臨床研究證實，使用以上靶向藥物作為維持治療，無論是多線治療后還是初始治療后的維持治療，能夠推遲或減少卵巢癌復發(fā)，使患者有所獲益。

對醫(yī)生來講，非常高興看到這些新的卵巢癌治療手段出現(xiàn)，幫助患者減少痛苦、降低復發(fā)、改善生存。而從病人角度來說，反復復發(fā)、反復化療和復發(fā)后的再次手術(shù)所帶來的并發(fā)癥和藥物毒性反應，使她們備受折磨，極盡痛苦。因此，毒性作用比較小的PARP抑制劑等靶向藥物的出現(xiàn)，給卵巢癌患者帶來福音。

二、卵巢癌后線治療，尼拉帕利療效顯著

朱筧青教授：發(fā)表于2019年4月1日《Lancet Oncol》的Quadra研究是一項多中心、開放、單臂的Ⅱ期研究。主要研究PARP抑制劑在卵巢癌后線治療中的療效和安全性。以前PARP抑制劑的研究主要是圍繞鉑敏感復發(fā)的卵巢癌，研究顯示化療后PARP抑制劑的維持治療療效卓越。該研究與以往的研究相比，它是針對卵巢癌后線的治療，探討是否只采用PARP抑制劑的治療，而可以不用化療。我們都知道，卵巢癌的治療呈現(xiàn)一種特點——手術(shù)、化療、復發(fā)、二線化療、復發(fā)、三線化療... ...且隨著多次復發(fā)，化療效果越來越差，化療毒性反應也越來越大，治療變得十分困難。該研究證明，PARP抑制劑尼拉帕利治療后線的復發(fā)卵巢癌患者，與以往化療橫向比較，其無進展生存期明顯延長。這預示著，這些病人選擇PARP抑制劑直接治療，可能可以達到更好的效果，且容易耐受。盡管這是一個單臂研究，但是它給了我們一個非常好的提示。以前的治療模式是化療、化療再化療，以后可能可以直接選擇PARP抑制劑治療。我個人認為，未來隨著PARP抑制劑的治療越來越前線，也許會改變卵巢癌以往的治療模式，這也是它的價值所在。

QUADRA研究的入組對象為接受≥3線化療的復發(fā)性卵巢癌患者，即臨床上治療困難的患者，患者既往治療線中位數(shù)是4（IQR 3-5線），其中27%患者是≥6線復發(fā)，同時還有鉑耐藥（33%）和鉑難治（35%）患者，包括BRCA突變（<20%）和HRD陽性（48%）的患者。研究結(jié)果顯示，尼拉帕利在4線或以上卵巢癌人群中顯示出明顯的臨床獲益，且不限于BRCA突變狀態(tài)。根據(jù)RECIST標準，在主要有效性人群中（HRD陽性、鉑敏感、4或5線，n=47），總緩解率為28%（95% CI 15.6-42.6；單側(cè)p=0.00053），臨床獲益率為68%，中位緩解持續(xù)時間為9.2個月 (95%CI 5.9-NE)。研究中還觀察到，在治療24周時療效為疾病穩(wěn)定(SD)人群和療效達到完全緩解(CR)和部分緩解(PR)人群，相比疾病進展的患者，這兩組人群都有很好的生存獲益，中位生存期為28個月。

三、個體調(diào)整藥量，尼拉帕利安全有效

高雨農(nóng)教授：近兩年，PARP抑制劑驚艷登場，在卵巢癌治療中顯示出非凡的作用。但是，任何藥物都有副反應，且不同的藥物副作用各有特點，臨床上有些特殊的藥物副反應是較難控制的。就尼拉帕利而言，血小板減少是比較突出的副作用。但可喜的是，通過劑量調(diào)整，其藥物副作用是臨床可控的，且不影響治療效果。

QUADRA研究中，所有患者的起始劑量均為300mg QD，研究方案允許因治療中發(fā)生的不良反應（TEAE），尼拉帕利將劑量降低至200mg QD或100mg QD。研究結(jié)果顯示，尼拉帕利的不良反應一般在用藥3個月內(nèi)緩解，通過減低劑量后，毒性均可管理。

通過QUADRA分析，可以發(fā)現(xiàn)根據(jù)基線體重和血小板計數(shù)的劑量調(diào)整通常發(fā)生在治療初期，經(jīng)過劑量調(diào)整后，200mg QD為最常用的劑量。同時研究發(fā)現(xiàn)，早期劑量調(diào)整并未對療效產(chǎn)生不良影響：在All-Comer BW＜77kg或PLT＜150,000/μL 人群中，早期劑量調(diào)整可減少不良反應，同時并未對OS產(chǎn)生不良影響。中國患者的體重多小于77 kg，所以這對于中國患者來說非常重要。

同時，研究還顯示，對于基線BW或PLT較低的患者，雖因AE有更多的早期劑量調(diào)整，但較低的尼拉帕利劑量并未對總生存（OS）產(chǎn)生不良影響。

四、All comer人群- 尼拉帕利獲益廣泛

劉繼紅教授：我個人認為，尼拉帕利在PARP抑制劑中，其生物利用度、藥代動力學的特征可能更具優(yōu)勢，所以，可能會在選擇用藥時多加考慮。然而，作為臨床醫(yī)生，除了考慮其療效之外，也應考慮其性價比和人種差異，要平衡好價格、獲益程度、毒性反應等方面。所以，我們還需要更多的研究資料、更多的臨床依據(jù)來指導臨床用藥。

朱筧青教授：根據(jù)國際報道，尼拉帕利的療效非常好。但由于歐美人群跟東亞人群有一定的差異，所以非常期待中國的一線、二線臨床研究盡快有結(jié)果出來，讓我們有依據(jù)去指導中國患者臨床用藥。目前，尼拉帕利已于去年在香港上市，由我管理的卵巢癌患者中，有患者正在自行服用尼拉帕利，這與當今患者的文化知識水平不斷提高有很大的關(guān)系，她們及其家屬多會通過網(wǎng)絡等多種渠道去查詢關(guān)于卵巢癌治療的最新資訊。針對尼拉帕利的NOVA研究納入了所有的復發(fā)的鉑敏感的上皮性卵巢癌，而不是只納入BRCA突變者，因此沒有BRCA突變的病人會更加趨向于選擇尼拉帕利，病人根據(jù)體重及血小板計數(shù)以200mg QD為起始劑量，毒性反應可控制。

高雨農(nóng)教授：目前，中國市面上有兩種PARP抑制劑藥物，已經(jīng)正式進入到中國內(nèi)地的奧拉帕利和即將上市的尼拉帕利。在一些治療的患者中，一位是口腔醫(yī)院教授，BRCA突變陰性，通過翻閱大量文獻，個人自行選擇尼拉帕利，另一位也是BRCA突變陰性，在維持治療時個人選擇尼拉帕利。我們更希望，尼拉帕利能很快正式進入到中國大陸。

五、聯(lián)合治療，未來可期

劉繼紅教授：目前，PARP抑制劑聯(lián)合其他藥物用于卵巢癌治療是進一步探索的方向。我中心即將啟動PARP抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物用于復發(fā)卵巢癌的治療的臨床研究項目。期待這類低毒性的聯(lián)合治療能夠獲得好的臨床效果，甚至替代傳統(tǒng)化療，使卵巢癌患者免于化療的痛苦。

朱筧青教授：關(guān)于研究方面，我個人更感興趣的是對于原發(fā)鉑耐藥類人群的研究。從醫(yī)藥公司的角度，公司在做臨床試驗的時候，往往是選擇那些預估療效會比較好且能夠比較快出結(jié)果的患者，以達到上市藥物的目的。但是，從醫(yī)生的角度，我們更為關(guān)注初始手術(shù)后化療原發(fā)鉑耐藥的患者，這類患者該怎么辦？新的靶向藥能否有望讓這類患者獲得更好的療效？我希望藥物研制者能夠更多的從病人的角度出發(fā)，解決實際的臨床問題。

高雨農(nóng)教授：作為臨床醫(yī)生，我更為期待卵巢癌PARP抑制劑維持治療的長久數(shù)據(jù)。希望，在未來，卵巢癌能夠像糖尿病和高血壓病那樣通過藥物維持治療終身管理，讓卵巢癌治療能夠停止在維持治療，不再進展。但若將卵巢癌作為一個慢病進行管理、長期維持治療的話，對藥物有多個方面的要求，比如性價比，比如副反應可控等。這需要各方面的努力，我最大的期望是讓卵巢癌患者免于復發(fā)。

【引申】

【圓桌PAi】是卵巢癌e站最新推出的一檔全新風格的婦瘤大咖圓桌討論欄目，PAi源自“PARP抑制劑”的英文縮寫，諧音同“派”，每期邀請3-4位國內(nèi)外的婦科腫瘤診療、研究領(lǐng)域的著名專家，圍繞卵巢癌診療的國際前沿、難點熱點，通過全新的"談論+互動"欄目模式，進行深入的解析、探討，場景多變，嘉賓流動。旨在希望通過這種全新的學術(shù)交流模式，層層剖析卵巢癌學術(shù)要點，打破枯燥無味的學習模式，奉獻給大家一份精彩學術(shù)大餐。

【專家簡介】

聲明：本文為婦產(chǎn)科在線原創(chuàng)稿件，經(jīng)專家審閱后發(fā)布，如需轉(zhuǎn)載請注明來源！