2018年3月，由北京協(xié)和醫(yī)院及華大基因牽頭，聯(lián)合全國(guó)東西南北不同地域的其他8家醫(yī)療機(jī)構(gòu)共同發(fā)起的“中國(guó)多中心孕期人群常見單基因遺傳病攜帶者篩查”項(xiàng)目啟動(dòng)。該項(xiàng)目擬通過對(duì)孕婦及高風(fēng)險(xiǎn)孕婦的丈夫進(jìn)行百種單基因隱性遺傳病攜帶者篩查，并通過產(chǎn)前診斷，準(zhǔn)確評(píng)估通過攜帶者篩查能夠控制的出生缺陷比例。（了解更多）

2019年3月，第十四屆國(guó)際基因組學(xué)大會(huì)：生育健康臨床應(yīng)用（ICG14·RH）在深圳國(guó)家基因庫(kù)召開 (了解更多)，值此項(xiàng)目開展一周年之際，婦產(chǎn)科在線采訪到北京協(xié)和醫(yī)院蔣宇林教授與華大基因首席產(chǎn)品官彭智宇博士，以期對(duì)中國(guó)的攜帶者篩查現(xiàn)狀及該項(xiàng)目的開展情況與成果進(jìn)行跟蹤報(bào)道。

【攜帶者篩查：國(guó)際發(fā)展迅速，國(guó)內(nèi)初試鋒芒】

攜帶者篩查是指在孕前或者孕早期識(shí)別出攜帶有常染色體或X連鎖隱性遺傳病相關(guān)基因突變的健康個(gè)體。這些被稱為攜帶者的個(gè)體自身通常無明顯表型，但在夫妻雙方攜帶有同樣致病基因突變的情形下，存在生育患病后代的風(fēng)險(xiǎn)。

攜帶者篩查始于20世紀(jì)70年代，早期只針對(duì)某些地域、人種高發(fā)的遺傳病進(jìn)行篩查，如美國(guó)攜帶者篩查開展已有50年歷史，早期篩查工作開展即是以種族為基礎(chǔ)進(jìn)行，例如猶太人的 Tay-Sachs 病，地中海人群的 β 地中海貧血病，都顯示出攜帶者篩查對(duì)出生缺陷防控的重要意義。

蔣宇林教授指出，“特定種族中某些遺傳病是高發(fā)的，如夫妻兩人都是某一種隱性遺傳病基因攜帶者，后代就會(huì)有四分之一患病的可能。而特定區(qū)域常見的流行性遺傳病，比如地中海貧血，在地中海周圍國(guó)家、東南亞地區(qū)以及我國(guó)南方地區(qū)常常高發(fā)。通過遺傳病熱點(diǎn)突變的篩查，可主動(dòng)預(yù)防某些地域與人種高發(fā)的遺傳病，阻斷后代出現(xiàn)遺傳病的機(jī)會(huì)。”

蔣宇林教授在ICG14·RH做《攜帶者篩查在國(guó)內(nèi)外應(yīng)用的異同》學(xué)術(shù)報(bào)告

隨著攜帶者篩查越來越廣泛的應(yīng)用，國(guó)際上多個(gè)權(quán)威學(xué)會(huì)相繼發(fā)布了臨床應(yīng)用指南，使攜帶者篩查能夠更規(guī)范有序地應(yīng)用于出生缺陷防控。

2010年以后，國(guó)際上攜帶者篩查從單一疾病向多疾病擴(kuò)展，從單一種族向多種族擴(kuò)展，從遺傳病高風(fēng)險(xiǎn)人群向低風(fēng)險(xiǎn)人群擴(kuò)展，開始了擴(kuò)展性攜帶者篩查，原因在于大多數(shù)人不知道自己的種族情況，無法追溯祖先，遂進(jìn)行擴(kuò)展性篩查。擴(kuò)展性篩查在國(guó)外發(fā)展迅速，并且基于指南的指導(dǎo)與規(guī)范，技術(shù)也日益成熟。

“大多數(shù)國(guó)內(nèi)學(xué)者也逐漸關(guān)注擴(kuò)展性篩查。但國(guó)內(nèi)的擴(kuò)展性篩查目前仍處于研究階段，僅有少量商業(yè)性的服務(wù)，在醫(yī)療領(lǐng)域尚未成為熱點(diǎn)。過去，對(duì)于如地中海貧血、遺傳性耳聾等疾病所進(jìn)行的篩查工作，我國(guó)也進(jìn)行了部分單基因遺傳病攜帶者篩查，雖然擴(kuò)展性篩查在國(guó)內(nèi)還不是熱點(diǎn)，但是相信很快會(huì)成為熱點(diǎn)?！笔Y宇林教授告訴婦產(chǎn)科在線。

【擴(kuò)展性篩查，探索落地模式，建立中國(guó)疾病譜】

擴(kuò)展性篩查，是多個(gè)單基因遺傳病的聯(lián)合篩查，與基于地域、人種的單一疾病篩查相比，可以大幅提高檢出率。國(guó)外目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，ACMG等多家權(quán)威機(jī)構(gòu)建議開展多疾病、多種族的擴(kuò)展性攜帶者篩查。約翰·霍普金斯醫(yī)院等頂級(jí)醫(yī)院也已將該項(xiàng)目作為門診常規(guī)檢測(cè)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年美國(guó)共400萬(wàn)孕婦中就有20余萬(wàn)進(jìn)行了擴(kuò)展性攜帶者篩查。

彭智宇博士表示，“從技術(shù)研發(fā)層面來說，我國(guó)的攜帶者篩查技術(shù)是較為成熟的，并且擴(kuò)展性篩查技術(shù)也趨于成熟。從研究到臨床應(yīng)用，技術(shù)面臨的主要問題是如何與臨床相結(jié)合，具體包括大眾接受度、實(shí)施方法、如何對(duì)孕婦咨詢、如何正確解讀結(jié)果等?！?/span>

雖然擴(kuò)展性篩查在國(guó)外開展的時(shí)間較早，有經(jīng)驗(yàn)可以參考，但在技術(shù)層面我國(guó)與國(guó)外相比并不落后，尤其是基于高通量測(cè)序的基因檢測(cè)技術(shù)，甚至比國(guó)外更為超前。

以華大基因的經(jīng)驗(yàn)來說，自2012年開始技術(shù)儲(chǔ)備，從覆蓋10種疾病到2018年已覆蓋100種疾病，測(cè)序成本的大幅降低，也在推動(dòng)擴(kuò)展性攜帶者篩查在大規(guī)模人群中的應(yīng)用。并且通過與北京協(xié)和醫(yī)院等9家醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行的中國(guó)多中心孕期人群常見單基因遺傳病攜帶者篩查項(xiàng)目，也為這項(xiàng)技術(shù)如何與臨床更好的結(jié)合提供了具體參考方向。

“基于NIPT的經(jīng)驗(yàn)，從2011年技術(shù)成熟到2013年臨床接受度的擇善而從，參考NIPT的例子，經(jīng)過2~3年的過渡時(shí)間，擴(kuò)展性篩查或也將成熟地應(yīng)用于臨床?！迸碇怯畈┦勘硎?。

“對(duì)于臨床應(yīng)用如何推廣，國(guó)外的經(jīng)驗(yàn)或許可以作為參考。但每個(gè)國(guó)家的人群都有各自的特點(diǎn)，探索適合中國(guó)的個(gè)體化擴(kuò)展性篩查模式，建立針對(duì)中國(guó)人群擴(kuò)展性篩查的疾病譜是我們未來的研究方向?！笔Y宇林教授與彭智宇博士一致認(rèn)為。

蔣宇林教授與彭智宇博士接受婦產(chǎn)科在線采訪

目前，我國(guó)的疾病攜帶率研究，主要是通過兒科遺傳性疾病前期的研究來實(shí)現(xiàn)。蔣宇林教授介紹道，“通過兒科的研究我們能夠了解，育齡期夫婦人群中，什么疾病什么基因以及哪些突變是排在前面的，據(jù)此，我們就能夠按照這樣的順位排列出最先應(yīng)該關(guān)注的疾病。從而得到疾病譜、基因譜、位點(diǎn)譜。”

目前在我國(guó)，一個(gè)單基因遺傳病的孩子出生，其撫養(yǎng)成本、臨床救治成本都非常高昂，相對(duì)來說，用不太多的成本來進(jìn)行基因阻斷是一個(gè)可以考慮的方式。并且，在遺傳檢測(cè)體制和高通量檢測(cè)技術(shù)方面，國(guó)內(nèi)的價(jià)格比國(guó)外低出很多。如果相關(guān)企業(yè)可以把價(jià)格做到大家可以接受的程度，這樣或許會(huì)有更大的社會(huì)意義。

【推進(jìn)攜帶者篩查項(xiàng)目，探尋問題與解決方式】

北京協(xié)和醫(yī)院聯(lián)合華大基因牽頭發(fā)起的中國(guó)多中心孕期人群常見單基因遺傳病攜帶者篩查項(xiàng)目至項(xiàng)目結(jié)束達(dá)到了預(yù)期目標(biāo)，入組3000對(duì)夫婦，對(duì)中國(guó)常見的11種基因型-表型聯(lián)系明確的隱性遺傳病進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)夫婦15對(duì)，加上1/4的可能性，有1/800的發(fā)病率，與唐氏綜合癥的發(fā)病率相當(dāng)，因此，多種遺傳病的聯(lián)合篩查是十分有必要的。

由于中國(guó)育齡期夫婦生育健康相關(guān)知識(shí)匱乏，對(duì)遺傳病基本原理缺乏認(rèn)識(shí)，也沒有檢查意識(shí)，醫(yī)生對(duì)遺傳病相關(guān)的知識(shí)也較為薄弱，很難向孕產(chǎn)婦宣教，此外，費(fèi)用問題、在檢測(cè)過程中，如何聚焦疾病，選擇致病性明確的位點(diǎn)以及如何進(jìn)行遺傳咨詢等，均是該項(xiàng)目開展過程中遇到的問題。

對(duì)此，蔣宇林教授表示，“這些問題都需要在科研及臨床服務(wù)中逐步完善。攜帶者篩查是一項(xiàng)主動(dòng)性的篩查，應(yīng)明確致病性，聚焦好基因和位點(diǎn)，將殘余風(fēng)險(xiǎn)降到最低，即一對(duì)夫婦做過篩查沒有發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)，再生出有相關(guān)疾病孩子的可能性很小，這樣才是一個(gè)高質(zhì)量的篩查。該項(xiàng)目完成后，尚不能完全達(dá)到這樣的目的，我們還需要通過更大的人群去優(yōu)化，去改善中國(guó)人的位點(diǎn)突變和疾病聚焦?！?/span>

對(duì)于費(fèi)用問題，蔣宇林教授與彭智宇博士一致認(rèn)為，“成本因素非常關(guān)鍵，雖然當(dāng)前很難達(dá)到理想的價(jià)格，但基于NIPT檢測(cè)的經(jīng)驗(yàn)，通過政府補(bǔ)貼或商業(yè)保險(xiǎn)的覆蓋，相信未來攜帶者篩查的價(jià)格也可以與NIPT相差不多，所以接下來，就是怎樣向大眾普及它的必要性和構(gòu)建與NIPT類似的價(jià)格途徑，這需要全社會(huì)的共同努力?！?/span>

同時(shí)，蔣宇林教授與彭智宇博士還表示，雖然多中心孕期人群常見單基因遺傳病攜帶者篩查項(xiàng)目已經(jīng)結(jié)束，但他們不止于此，未來或許會(huì)在該項(xiàng)目合作的基礎(chǔ)上引申更多合作，將基因測(cè)序技術(shù)與臨床緊密結(jié)合，為我國(guó)的出生缺陷防控貢獻(xiàn)力量。

結(jié)語(yǔ)中國(guó)多中心孕期人群常見單基因遺傳病攜帶者篩查項(xiàng)目獲得了階段性的成果，在開展過程中也遇到了諸多問題，相信通過臨床機(jī)構(gòu)與檢測(cè)機(jī)構(gòu)對(duì)前期工作成果的總結(jié)，能夠探索出更為符合中國(guó)國(guó)情的出生缺陷防控體系新模式，同時(shí)也為單基因遺傳病防控的服務(wù)模式提供一定的方向。