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2008年至今，NIPT技術(shù)已經(jīng)應用了10余年時間。在過去的發(fā)展中，我國的NIPT技術(shù)從興起到臨床落地，一直到國家衛(wèi)計委婦幼司發(fā)布《關于規(guī)范有序開展孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩查與診斷工作的通知》，總體上經(jīng)歷了叫停、重啟到規(guī)范的過程。在認知上也經(jīng)歷了醫(yī)生及大眾群體從陌生到認識再到認可的觀念轉(zhuǎn)變。隨著國家政策的扶持與鼓勵，NIPT技術(shù)得以穩(wěn)步發(fā)展，目前已廣泛應用于臨床。
隨著臨床實踐的深入，臨床上還發(fā)現(xiàn)了NIPT技術(shù)在染色體非整倍體檢測以外的價值，如檢測染色體數(shù)目異常與微缺失、微重復等，當然，也不可避免的發(fā)現(xiàn)NIPT仍存在假陽性、假陰性等較低比例的篩查風險問題，并且作為新生事物，NIPT在檢測成本、大眾接受度以及未來的發(fā)展方向方面也面臨諸多考驗，那么如何面對并解決其發(fā)展過程中顯現(xiàn)出來的問題，促使NIPT更快更好的發(fā)展呢？
在第十四屆國際基因組學大會：生育健康臨床應用（ICG14·RH）專題中，婦產(chǎn)科在線采訪到北京協(xié)和醫(yī)院邊旭明教授與華大基因首席市場官趙立見先生，期望從不同角度闡釋NIPT技術(shù)的現(xiàn)狀與未來。
現(xiàn)狀：覆蓋率逐年增長，納入醫(yī)保指日可待
目前，產(chǎn)前篩查的方法主要包括唐氏血清學篩查（簡稱“唐篩”）、無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測和超聲波檢查三類。其中，NIPT是一項近似于產(chǎn)前診斷的高精準篩查技術(shù)（非診斷技術(shù)），自臨床應用以來其在檢測胎兒常見染色體非整倍體21、18、13三體綜合征方面的準確性已經(jīng)得到諸多國際權(quán)威專家的認可。其預測的精確度 (陽性預測值) 也顯著高于唐篩。經(jīng)唐篩認定為高風險的人群，進行羊穿最后診斷確認為21三體的比率僅為2%，而NIPT技術(shù)預測的準確度可以達到50%-80%。因此，NIPT在各項技術(shù)指標上都顯著優(yōu)于唐篩。
但影響NIPT應用進一步普及程度的因素主要在于價格。2018年我國新出生人口是1500萬左右，而全年NIPT檢測的樣本量約400萬，據(jù)此估算NIPT檢測已覆蓋我國27%的人口。
趙立見先生表示，“對于有經(jīng)濟條件的人，我們會建議同時進行產(chǎn)前篩查和NIPT檢測，因為NIPT對于疾病的檢出率更高，如果價格可以下降到讓所有人都接受，從衛(wèi)生經(jīng)濟學角度來說，NIPT完全可以替代原有的篩查手段”。
趨勢：擴大檢測范圍是重要的發(fā)展方向
隨著NIPT在全球超過60多個國家的推廣應用以及相關臨床研究的深入，逐漸顯現(xiàn)出其在染色體非整倍體檢測以外的價值，應用范圍也在進一步擴大。目前國際上已有很多關于NIPT拓展性應用的文獻研究，并且其研究結(jié)果顯示具有較好的篩查效果。
邊旭明教授在ICG14·RH做《產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷的現(xiàn)狀和展望》學術(shù)報告
從NIPT誕生到現(xiàn)在，從科研到臨床到市場各級人員都在努力降低其檢測成本，尤其是從華大推出了完全自主知識產(chǎn)權(quán)的國產(chǎn)測序儀之后，NIPT檢測的成本已經(jīng)有了大幅度的下降。目前，隨著華大與全國各地政府部門開展的一系列健康民生項目，NIPT的價格下降到了一個更低的層面，覆蓋面也在不斷擴大，在未來NIPT成為常規(guī)產(chǎn)前篩查手段是大勢所趨。并且隨著檢測的普及及其價格的進一步降低，這一技術(shù)在全國范圍內(nèi)全面納入醫(yī)保范疇已經(jīng)指日可待。
華大基因曾聯(lián)合各地方政府與醫(yī)療機構(gòu)進行過相關調(diào)研，調(diào)研顯示，當NIPT價格下降到500元左右時，可以被地方政府和衛(wèi)生部門接受成為一線篩查方法。以深圳為例，早在2013年，深圳市政府已經(jīng)將無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測納入生育保險。目前，接受NIPT的深圳市生育保險參保孕婦可在北京大學深圳醫(yī)院、深圳市人民醫(yī)院、深圳市第二人民醫(yī)院、深圳市婦幼保健院4家市屬醫(yī)院刷社?？ㄓ缮ｋU基金支付400元，個人無需支付費用。該項目是深圳市政府支持下的惠民項目，由華大基因發(fā)起，遵從“政府補一點、個人出一點、社保補一點，華大降一點”的指導思路，旨在讓這項先進的檢測項目更快更廣地惠及廣大孕婦。
“我們觀察到，過去幾年NIPT的檢測量一直呈逐年增長的狀態(tài)。在未來，NIPT成為常規(guī)產(chǎn)前篩查手段是大勢所趨。并且隨著應用的普及、其價格的進一步降低，我們相信這一技術(shù)在全國范圍內(nèi)納入醫(yī)保指日可待。隨著各項政策的落實，NIPT檢測的覆蓋率會進一步提高，讓更多孕婦受益”。趙立見如是說。
趨勢：擴大檢測范圍是重要的發(fā)展方向
隨著NIPT在全球超過60多個國家的推廣應用以及相關臨床研究的深入，逐漸顯現(xiàn)出其在染色體非整倍體檢測以外的價值，應用范圍也在進一步擴大。目前國際上已有很多關于NIPT拓展性應用的文獻研究，并且其研究結(jié)果顯示具有較好的篩查效果。
NIPT鑒別染色體缺失的臨床結(jié)果
雖然NIPT技術(shù)在研發(fā)的始初，主要是針對發(fā)生率比較高的21/18/13三體異常，但目前，包括華大基因在內(nèi)的越來越多的檢測機構(gòu)都推出了NIPT的升級版。
據(jù)了解，華大基因的NIFTY?全因1.0，可將測序數(shù)據(jù)量提升至25M，除可以涵蓋21/18/13三種常見染色體異常外，還可對性染色體數(shù)目異常在內(nèi)的全部23對染色體數(shù)目異常及88種明確的染色體缺失/重復綜合征進行檢測。
阻礙：技術(shù)改進，不局限于風險
基因科技的可創(chuàng)造性使NIPT在原來的檢測基礎上得到了擴展性的應用，但仍然存在一些問題，如假陽性、假陰性，NIPT的檢出率較高，但并不是100%。生物學假陽性和假陰性的原因復雜，相關研究顯示，染色體拷貝數(shù)變異、母體嵌合、限制性胎盤嵌合、雙胎消失綜合征、孕婦患有惡性腫瘤、胎兒游離DNA濃度、單胎和多胎妊娠、嵌合體、染色體GC含量等等是可能的影響原因。
對此，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會（ACOG）和美國母胎醫(yī)學會（SMGM）2015年聯(lián)合發(fā)布的專家共識中指出，對于常見的染色體非整倍體，所有孕婦無論風險狀態(tài)，均可選擇游離DNA檢測作為一個篩查策略，但選擇該檢測的孕婦應該了解在所有可選擇的篩查和診斷方法中這種篩查方法的益處和局限性。
作為研發(fā)企業(yè)，對于生物學原因與技術(shù)本身的局限性導致的準確性問題，趙立見表示，“可以通過加大測序的數(shù)據(jù)量和測序的深度，進一步降低在篩查過程中出現(xiàn)假陽性和假陰性的比例，從而提高技術(shù)的準確性?！?/p>
此外，邊旭明教授還提到，“NIPT已然成為臨床一線產(chǎn)前篩查重要手段的現(xiàn)在，正確解讀NIPT的結(jié)果也非常重要”。
邊旭明教授與趙立見先生接受婦產(chǎn)科在線采訪
對于NIPT陽性患者，必須要做產(chǎn)前診斷驗證和專業(yè)的遺傳專家指導，遺傳檢測報告的解讀非常重要，對于存活的染色體異常胎兒，大部分為染色體的微重復、微缺失或21-三體、18-三體、13-三體及性染色體的非整倍體。得出檢測報告相對容易，但進行解讀或遺傳咨詢對于臨床醫(yī)生來說卻有一定的難度。遺傳咨詢?nèi)绮荒軈f(xié)同發(fā)展，NIPT技術(shù)服務臨床的能力也會大大減弱。
“我們除了按照規(guī)范來處理，將NIPT納入到一個正確的臨床應用范疇中，還應呼吁遺傳學科的建設與發(fā)展，這項技術(shù)才會在我國預防出生缺陷的工作中發(fā)揮它應有的作用”。邊旭明教授強調(diào)道。
未來：實現(xiàn)無創(chuàng)單基因病檢測，跨入基因測序技術(shù)新時代
NIPT屬于出生缺陷的二級防控體系，隨著測序技術(shù)的不斷發(fā)展，無創(chuàng)單基因疾病或成未來發(fā)展的新方向。2016年Genome web網(wǎng)站即報道過NIPT在單基因疾病檢測方面的突破，而在2018年，華大基因在NIFTY?全因1.0的 基礎上再次升級至NIFTY?全因2.0版本，在原有的基礎上，新增了無創(chuàng)單基因疾病的檢測內(nèi)容。該技術(shù)的出現(xiàn)標志著我國的無創(chuàng)技術(shù)可以首次實現(xiàn)通過一次性采集母體外周血，對胎兒從染色體到單基因疾病多方位的無創(chuàng)篩查。
“未來我們希望獲得胎兒比較完整的遺傳學信息，通過更深度的測序，結(jié)合我們自主研發(fā)的新技術(shù)，以此重構(gòu)胎兒的遺傳信息，當然，這需要結(jié)合父母雙方的基因序列共同完成。這是我們未來研發(fā)的方向?！壁w立見告訴婦產(chǎn)科在線。
技術(shù)的突破為出生缺陷的防控帶來了更多可能，但要實現(xiàn)技術(shù)真正的價值，需要整個篩查流程的保證和臨床的質(zhì)控。雖然目前我國的產(chǎn)前篩查與產(chǎn)前診斷已經(jīng)基本形成規(guī)范，但仍然存在檢測質(zhì)控的問題，由于產(chǎn)前診斷門診設立在由衛(wèi)生行政機構(gòu)認可的醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)，一些基礎檢測并不完善的基層醫(yī)院篩查中心只能作為采血機構(gòu)，將標本送至產(chǎn)前診斷中心機構(gòu)進行檢測，但由于轉(zhuǎn)診外送受政策限制，往往無法保障送檢質(zhì)量。
邊旭明教授認為，“針對一定規(guī)模進行集中檢測是保障質(zhì)量的重要手段，也可以提高篩查的質(zhì)量。如果政策能向第三方檢測機構(gòu)傾斜，篩查流程和速度也將提高?！?/p>
2018年，國家為2022年實現(xiàn)全國出生缺陷防控工作目標發(fā)布了相關方案，其中特別要求出生缺陷檢測要在具備相應能力的醫(yī)療機構(gòu)進行，這里的出生缺陷防控，除了染色體非整倍體檢測外還包括了單基因病的檢測，對于單基因病的檢測與防控無疑也是控制出生缺陷的一個重要方向。借助國家政策，相信地方政府及衛(wèi)生部門將會進一步建設并完善相應的檢測機制。
未來，國家對于出生缺陷的防控力度會進一步加大，無創(chuàng)單基因病檢測的發(fā)展，也將促進我國單基因疾病早期篩查模式的完善。
結(jié)語：從誕生到全面開展，NIPT的成功在于基因科技本身的可創(chuàng)造性。如今，基因測序技術(shù)正以驚人的速度向前發(fā)展，基因檢測及其相關的跨組學檢測是未來重要的疾病檢測手段，正在以全新的面貌改變?nèi)祟惖纳罘绞?。未來，基因檢測不僅是我們了解自身是否有家族性疾病的致病基因、正確選擇藥物以及健康風險管理最好的依據(jù)，也是我們探索生命本源最好的工具。
邊旭明教授 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科
邊旭明教授現(xiàn)為全國產(chǎn)前診斷技術(shù)專家組成員、中華醫(yī)學會圍產(chǎn)醫(yī)學分會常委、北京分會副主任委員、中國優(yōu)生學會理事、生殖醫(yī)學雜志編委。臨床研究主要聚焦于高危妊娠、妊娠期糖尿病及產(chǎn)前診斷。多次承擔衛(wèi)生部、自然科學基金和國家十五攻關課題的負責人，榮獲衛(wèi)生部科技進步獎、北京市科技進步獎及中華醫(yī)學科技進步等多項獎項。目前的主要研究是重大遺傳病的產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷。
趙立見 副研究員 深圳華大基因股份有限公司首席市場官
畢業(yè)于河北醫(yī)科大學，1999年加入華大基因,歷任深圳華大臨床檢驗中心總經(jīng)理,深圳華大健康集團副總裁等職，是深圳醫(yī)藥衛(wèi)生“三名工程”引進專家,深圳市“國家級領軍人才”，擔任中國非公立醫(yī)院協(xié)會健康產(chǎn)業(yè)分會副會長,廣東省精準醫(yī)學應用學會遺傳病分會副主任委員等職務，獲得2015年深圳市科技進步二等獎,2017年度“深圳市健康產(chǎn)業(yè)領軍人物”稱號。
參與了“國際人類基因組計劃1%項目”、“超級雜交水稻基因組計劃”、“SARS病毒全基因組測序分析”等重大項目；在《CELL》等國際期刊發(fā)表了10多篇SCI論文；帶領團隊在全球率先開展無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測技術(shù)臨床應用，建立了貫穿整個生命周期的基因組醫(yī)學研發(fā)和應用體系，推動基因組學技術(shù)在出生缺陷、腫瘤、感染性疾病等領域快速應用。
