2019年1月19日，由中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專委會主辦的中國晚期卵巢癌維持治療論壇暨首屆CORE在云南昆明召開。會間，來自美國耶魯大學醫(yī)學院的兩位教授與中國的六位婦科腫瘤專家針對卵巢癌維持治療及藥物發(fā)展進行了充分的討論，討論的上半部分：夢想照進現(xiàn)實-回顧總結(jié)了2018年尼拉帕利的治療進展（點擊觀看），本文中，國內(nèi)外婦瘤專家將分別從卵巢癌的全程治療去展望尼拉帕利未來的發(fā)展方向，旨在更好地服務卵巢癌患者。

李清麗教授：目前,尼拉帕利在中國已經(jīng)同步開展了鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者的III期NORA研究和一線維持的PRIME研究，入組患者包括BRCA突變和非BRCA突變患者，這些試驗結(jié)果將對中國卵巢癌患者的維持治療人群帶來巨大的改變，下面我們請各位教授分別從一線治療和復發(fā)治療的層面，來具體談一談，未來尼拉帕利在卵巢癌維持治療中的應用前景。首先，我們請湖北省腫瘤醫(yī)院黃奕教授來談一下。

黃奕教授：我來分享一下尼拉帕利用于卵巢癌一線維持治療的前景。在2018 ESMO大會有一篇關(guān)于尼拉帕利國際注冊臨床一線維持PRIMA研究的中期安全數(shù)據(jù)分析。PRIMA是一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照、國際注冊的III期臨床試驗，以評估尼拉帕利每日一次用于晚期卵巢癌患者一線鉑類化療后維持治療的療效。卵巢癌患者以2:1的比例分別入組尼拉帕利組和安慰劑組。尼拉帕利起始劑量為300 mg，每日一次，方案修訂后調(diào)整為：基線體重＜77 kg或血小板計數(shù)＜15萬/μL的患者，尼拉帕利起始劑量下調(diào)為200 mg，研究中期安全性數(shù)據(jù)顯示，基于患者體重和血小板計數(shù)結(jié)果決定尼拉帕利給藥起始劑量，≥3級的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率只有17.8%。起始劑量降低到200mg QD后，PFS與原本300mg QD相比未有明顯變化，即療效是相當?shù)摹＿@是在卵巢癌領(lǐng)域根據(jù)患者體重和血小板計數(shù)的第一個前瞻性臨床試驗，預計2019年該臨床試驗會有最新的進展得以發(fā)表，值得期待。

李清麗教授：我們期待該臨床的結(jié)果給患者帶來的獲益， 下面有江蘇省腫瘤醫(yī)院姜智教授與大家分享相關(guān)新進展。

姜智教授：2018 ESMO大會針對卵巢癌的一線治療還發(fā)表了另外一個有趣的研究——FIRST研究，該試驗也是由Tesaro 公司組織的，III期隨機、雙盲研究，該試驗比較有特點的是第一次把PD-1治療帶入了一線治療，同時也是第一次把PARPi和PD-1治療聯(lián)合作維持治療。入組患者均為經(jīng)組織學驗證的III/IV期晚期非粘液性上皮性卵巢癌患者，給予標準治療（紫杉醇-卡鉑；根據(jù)本地實踐，聯(lián)合或不聯(lián)合同步貝伐珠單抗和維持性貝伐珠單抗治療），患者隨機分入3個研究組。第1組進行一線標準治療；第2組在接受一線標準治療后繼以尼拉帕利維持治療；第3組在接受標準治療聯(lián)合PD-1治療后，繼以尼拉帕利和PD-1聯(lián)合維持治療。觀察三組患者的PFS。該試驗2018年10月份已經(jīng)入組，結(jié)果令人期待。

還有OVARIO（NCT01847274）研究，它是一項II期、單組、開放標記研究，目的是觀察尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗的治療效果。入組患者包括晚期（IIIB-IV期）上皮性卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌患者。 患者經(jīng)標準化治療聯(lián)合貝伐珠單抗治療后，影像學顯示無腫瘤殘留情況下進行尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗的維持治療。主要終點是18個月時的PFS，OS、安全性和耐受性等。根據(jù)患者基線體重和血小板計數(shù)情況給予患者200 或300mg每天。貝伐珠單抗的劑量為15 mg/kg，每3周一次。患者必須在距離最后一個化療周期的第一天的12周內(nèi)接受第一劑研究治療。

居杏珠教授：我來分享一下在鉑耐藥不敏感卵巢癌治療研究的一些新的進展。對于晚期卵巢癌患者，約5%患者屬于先天耐藥，約15%患者屬于難治性卵巢癌患者（經(jīng)過一線化療后，6月內(nèi)復發(fā)），大部分患者經(jīng)過一線、二線治療、三線治療后，最終形成耐藥復發(fā)。總體來講，對于卵巢癌治療，克服患者耐藥問題是關(guān)鍵。目前對于鉑耐藥卵巢癌患者的臨床治療，最炙手可熱的就是免疫治療了，TOPACIO研究是其代表，TOPACIO研究是一項I-II期研究，旨在評估PARP抑制劑尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗（PD1靶向藥物）治療鉑類耐藥卵巢癌的效果，PARP抑制劑是DNA單鏈損傷修復的抑制因子，通過抑制單鏈DNA修復而形成DNA片段，從而可能激活人體的免疫系統(tǒng)，這就有可能為免疫治療提供治療的靶點和時機。這是一項聯(lián)合的I-II期研究，II期研究入組的患者多為鉑類耐藥的卵巢癌患者，且入組患者為既往經(jīng)過多線治療、多重耐藥，且大部分患者（77%）為BRAC陰性、HRD陰性、PD1抗體陰性，這類人群接受PARP抑制劑單藥治療的有效率不到5%。在TOPACIO研究中，聯(lián)合治療的mDOR達到9.2個月，甚至有患者的DOR達到18個月，在鉑類耐藥、HRD陰性的卵巢癌患者中，這一療效數(shù)據(jù)非常鼓舞人心，也使得這一聯(lián)合方案成為非常有前景的治療方案。對于卵巢癌患者，如果化療效果不佳，可以選擇新的方式，如PARP抑制劑聯(lián)合靶向治療，PARP抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物等

李清麗教授：謝謝幾位教授為我們構(gòu)畫了以尼拉帕利為代表的PARP抑制劑的應用前景和未來的發(fā)展方向。那么，在國際市場上，尼拉帕利在維持治療的應用還會有哪些新的進展以及PARP抑制劑在卵巢癌未來的發(fā)展方向，我們再邀請Yale大學的兩位教授來分享一下，有請Dan-Arin Silasi 教授和Elena Ratner教授。

Dan-Arin Silasi教授：目前PARP抑制劑的便捷性和有效性取得了重大突破，卵巢癌仿佛“一夜之間”可以被治療并且可以取得完全不同于以往的理想療效。就我個人而言，我目前更關(guān)注、并且希望推動研究卵巢癌患者的五線及六線治療方案。目前進行五、六線等多線化療的卵巢癌患者很難再從化療中獲利，并且在多線治療中始終未接受PARP抑制劑治療的患者也不常見，所以對進行五、六線治療的卵巢癌患者設(shè)計臨床研究非常重要。另外，在給藥方式上，我希望在未來也需要進一步探索PAPRi注射途徑。因為很多患者不能耐受化療藥物毒性如乏力、胃腸道反應（惡心）及頻繁的胃腸動力問題，對于這類患者給予靜脈給藥途徑，將顯著延長其生存期，提高其生活質(zhì)量，取得更好的療效。

Elena Ratner教授：尼拉帕利這類PARP抑制劑已經(jīng)改變了卵巢癌治療的模式，通過長期維持治療，卵巢癌正走向“慢性病”管理模式。我認為尼拉帕利未來方向有兩塊：首先尼拉帕利將成卵巢癌治療的標準治療，不僅僅用于治療復發(fā)的卵巢癌患者，還用于一線治療，盡管SOLO-1的結(jié)果雖然振奮人心，卻也充滿疑問，希望尼拉帕利的一線臨床可以解決這些問題。第二個方向是聯(lián)合治療, 當出現(xiàn)藥物不敏感或耐藥時 , 可使用PARP抑制劑尼拉帕利聯(lián)合VEGF抑制劑或聯(lián)合PD-1的治療方案，這種聯(lián)合方案前景良好，不僅有更好的療效，而且副作用可控。另外在未來，關(guān)于PARPi （單藥or聯(lián)合治療）after PARPi的治療也將非常普遍。

李清麗教授：感謝Elena Ratner教授 和Dan-Arin Silasi教授，也謝謝幾位婦瘤專家， 相信隨著卵巢癌靶向治療策略的日趨成熟，以尼拉帕利為代表的PARP抑制劑將會給中國患者帶來更多的臨床獲益。

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