卵巢癌是一種臨床治療預(yù)后差，五年生存率較低的婦科惡性腫瘤，以往卵巢癌的治療一般以手術(shù)和化療為主，近年來，靶向藥物的出現(xiàn)為卵巢癌的治療提供了新的選擇，維持治療策略為患者帶來更多的獲益。2018年10月，尼拉帕利中國(guó)香港上市，在大陸的上市審批也已經(jīng)被CFDA納入優(yōu)先審評(píng)。2019年1月19日，中國(guó)晚期卵巢癌維持治療論壇暨首屆CORE在云南昆明召開。會(huì)間，耶魯大學(xué)的兩位專家與中國(guó)優(yōu)秀的6位婦瘤專家齊聚一堂，總結(jié)過去，展望未來，希望尼拉帕利這一藥物能更好的應(yīng)用于臨床，服務(wù)患者。

李清麗教授：以尼拉帕利為治療藥物所進(jìn)行的基于III期臨床試驗(yàn)NOVA研究，結(jié)果震撼人心。正由于這個(gè)試驗(yàn)，尼拉帕利先后獲FDA批準(zhǔn)上市、在中國(guó)香港獲批上市，并且在中國(guó)大陸尼拉帕利也已經(jīng)被CFDA納入優(yōu)先審批。目前來說，大部分中國(guó)醫(yī)生的對(duì)尼拉帕利這個(gè)產(chǎn)品還不是很熟悉，我們先請(qǐng)兩位耶魯大學(xué)的教授來談一談尼拉帕利在美國(guó)的應(yīng)用體會(huì)與心得，以及尼拉帕利和其他PARP抑制劑的區(qū)別。有請(qǐng)Elena Ratner教授和Dan-Arin Silasi教授。

Prof .Elena Ratner:我們參與了NOVA研究，眾所周知，后來FDA已經(jīng)正式批準(zhǔn)了尼拉帕利，因此我們也把它應(yīng)用到鉑類藥物化療敏感的患者中，不管是第幾次復(fù)發(fā)，只要仍然對(duì)鉑類藥物敏感就可以使用。NOVA研究入組的是復(fù)發(fā)患者，使用PARP抑制劑尼拉帕利對(duì)鉑類藥物敏感患者進(jìn)行治療。研究的結(jié)果讓人印象深刻，它的組織和設(shè)計(jì)也非常好，亞組設(shè)計(jì)也很完善，其中根據(jù)生殖細(xì)胞是否攜帶BRCA基因突變，將患者分為了兩組，即突變組和無突變組，還有同源重組缺陷陽性和陰性組。比起ARIEL研究的分組，我個(gè)人更欣賞NOVA研究的分組，ARIEL研究的終點(diǎn)設(shè)計(jì)和分組都不如NOVA研究清晰，因此NOVA研究反映的結(jié)果更有說服力。

研究結(jié)果非常喜人，在生殖細(xì)胞攜帶BRCA基因突變組患者中，尼拉帕利治療的患者中位無進(jìn)展生存期達(dá)到21個(gè)月，同源重組缺陷陽性，且BRCA野生型組患者的治療，也帶來了9個(gè)月的中位無進(jìn)展生存期延長(zhǎng)。所以在NOVA研究完成后，我們對(duì)使用鉑類藥物化療的患者常規(guī)加用了PARP抑制劑維持治療，直至癌癥復(fù)發(fā)。尼拉帕利的治療耐受性好，病人很少能感覺到副作用，唯一較明顯的副作用是血小板減少，但可以通過調(diào)整劑量來避免。

基于絕大多數(shù)患者基線時(shí)的體重和鉑類藥物化療用量，我們使用的治療劑量是200mg/天，現(xiàn)在這已成為了我們的標(biāo)準(zhǔn)維持治療方案，用于幾乎所有的患者。

Prof.Dan-Arin Silasi:我們有幸在過去的四年多時(shí)間里給予我們的患者尼拉帕利的治療。尼拉帕利最終獲得美國(guó)食藥監(jiān)局的批準(zhǔn)。我們對(duì)這個(gè)藥物很熟悉，它副作用小，耐受性好。在FDA批準(zhǔn)后，我們對(duì)300 mg口服劑量進(jìn)行了深入研究，試驗(yàn)結(jié)果良好。

李清麗教授：謝謝兩位Yale教授，提綱挈領(lǐng)的概括了尼拉帕利在美國(guó)的臨床應(yīng)用情況及實(shí)踐體會(huì)。

李清麗教授：我們知道，對(duì)于PARPi來說，2018年是非常重要的一年，有非常多的PARP抑制劑的重要臨床研究數(shù)據(jù)發(fā)表和精彩的學(xué)術(shù)交流，下面有請(qǐng)黃鶴和蔣葵教授，與我們分享一下。

黃鶴教授：尼拉帕利今年有很多重要的數(shù)據(jù)發(fā)表，我想談一談兩個(gè)我比較感興趣的研究，分別是2018 SGO會(huì)議上基于NOVA研究進(jìn)行的RADAR分析以及2018ESMO大會(huì)上的以美國(guó)人群為觀察對(duì)象、以200mg/d為起始劑量的回顧性隊(duì)列研究。

SGO大會(huì)RADAR分析，所謂RADAR分析，全稱“R.A.D.A.R. ：Rapid Adjustment of Dose to reduce Adverse Reactions”，通過回顧性分析NOVA研究的患者特征分析出導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件發(fā)生的高危因素，從而快速干預(yù)，達(dá)到個(gè)體化最佳耐受劑量。其中發(fā)現(xiàn)兩個(gè)因素對(duì)于治療的中斷起到關(guān)鍵性的作用：一是患者基線體重，另一個(gè)是基線血小板。RADAR分析表明，基線體重低于77Kg或基線血小板低于15萬/μL，起始劑量推薦使用200mg QD，大多數(shù)給藥中斷和劑量減少的情況發(fā)生在尼拉帕利治療的最初3個(gè)月。一旦患者達(dá)到其個(gè)體最大耐受劑量，尼拉帕利耐受性良好，并且劑量減少不影響療效。

ESMO大會(huì)的以200mg QD為起始劑量隊(duì)列的真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在真實(shí)世界中，200mg QD為起始劑量的患者，血小板減少(3-4級(jí))的發(fā)生率比NOVA的低16.9倍。真實(shí)世界中前3位不良反應(yīng)（惡心、血小板減少及疲乏）的發(fā)生率也比NOVA研究中起始劑量300mg QD的發(fā)生率低2.5-4.5倍。同時(shí)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)起始劑量從300mg QD減量至200mg QD后，PFS并未明顯降低，即療效一致。

兩項(xiàng)研究，出發(fā)點(diǎn)不同，一個(gè)是臨床試驗(yàn)的回顧性分析，一個(gè)是真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，兩者不約而同的指向了：200mgQD尼拉帕利起始劑量，患者安全性得到保證，同時(shí)療效不受影響，中國(guó)患者可以借鑒。

李清麗教授：謝謝黃教授的分享，這兩個(gè)研究為尼拉帕利的合理用藥提供了一個(gè)參考范圍，為臨床安全用藥提供了有力的數(shù)據(jù)支持。2018年關(guān)于PARP抑制劑的研究還有很多，下面我們有請(qǐng)大連醫(yī)科大學(xué)附屬二院蔣葵教授與大家分享一下。

蔣葵教授：下面我來分享兩個(gè)關(guān)于復(fù)發(fā)性卵巢癌的，一個(gè)是鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的研究: 2018 IGCS上NOVA研究的長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)；另一個(gè)是關(guān)于三線復(fù)發(fā)卵巢癌的QUADRA研究，這個(gè)研究發(fā)表在2018 ESMO大會(huì)上。

IGCS上NOVA研究的長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)研究顯示，gBRCAmut 患者采用尼拉帕利維持治療時(shí) PFS 長(zhǎng)達(dá) 21.0 個(gè)月，比安慰劑延長(zhǎng)近 4 倍；non-gBRCAmut 患者 PFS 9.3 個(gè)月，比安慰劑延長(zhǎng) 2 倍多。從安全性方面來講，尼拉帕利的不良反應(yīng)與其他PARP抑制劑相似，主要是消化系統(tǒng)與血液系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)。消化系統(tǒng)不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐等，一般患者能夠耐受，若反應(yīng)較重，臨床可對(duì)癥治療，并能夠長(zhǎng)期使用。血液系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)大多為1-2級(jí)不良反應(yīng)。研究顯示血小板下降主要發(fā)生在治療第1個(gè)月內(nèi)，無患者發(fā)生3-4級(jí)出血，之后患者可以耐受或者通過劑量調(diào)整 ，血小板下降明顯好轉(zhuǎn)。

ESMO上QUADRA研究：QUADRA研究入組對(duì)象為接受≥3線化療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者：2018ESMO報(bào)道顯示，對(duì)于 tBRCA突變鉑耐藥患者ORR33%（奧拉帕利ORR 30%；蘆卡帕利ORR 25%）；對(duì)于 tBRCA 突變鉑難治患者 ORR 19%（奧拉帕利 ORR 14%；蘆卡帕利 ORR 0%），從目前結(jié)果來看，療效還是不錯(cuò)的。另外，該研究中，尼拉帕利的不良反應(yīng)與既往報(bào)道相似，一般在用藥 3 個(gè)月內(nèi)緩解，減低劑量后，毒性反應(yīng)均可管理。

這兩個(gè)試驗(yàn) ，一方面通過長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)驗(yàn)證了尼拉帕利的安全性通過臨床對(duì)癥處理或相關(guān)劑量調(diào)整是完全可以控制的。另一方面也提示了我們對(duì)于多線復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，尼拉帕利同樣具有臨床應(yīng)用價(jià)值，QUADRA研究會(huì)在2019年SGO會(huì)議上進(jìn)一步報(bào)道安全性數(shù)據(jù)，值得期待。

李清麗教授：感謝兩位專家的精彩發(fā)言，帶我們重溫了尼拉帕利在2018年的重要研究進(jìn)展。正是這些研究結(jié)果，為臨床用藥提供指導(dǎo)方針，幫助大家更好的管理病人，使患者獲益。目前尼拉帕利在香港已經(jīng)上市，我們也期待內(nèi)地盡快得到審批，惠及更多中國(guó)卵巢癌患者。

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