【編者按】365天穿指而過，2018年已走向尾聲。今年的輔助生殖領(lǐng)域都有哪些學(xué)術(shù)進(jìn)展和熱點(diǎn)話題？是什么導(dǎo)致了卵巢儲備功能低下？如何科學(xué)、正確管理和防治卵巢儲備功能低下呢？值此歲末年初之際，婦產(chǎn)科在線就以上問題采訪了我國輔助生殖領(lǐng)域的知名專家、北京大學(xué)第一醫(yī)院薛晴教授。

1. 婦產(chǎn)科在線：薛教授，您好！感謝您接受婦產(chǎn)科在線的采訪。2018年接近尾聲，這一年里，在國內(nèi)外的很多輔助生殖學(xué)術(shù)交流、研討活動中，都看到了您的身影。請您盤點(diǎn)一下，輔助生殖領(lǐng)域在今年取得了哪些收獲？有哪些學(xué)術(shù)進(jìn)展和學(xué)術(shù)熱點(diǎn)話題？

薛晴教授：目前為止，在輔助生殖領(lǐng)域還有許多問題沒有找到很好的解決方法，因此，相關(guān)的研究熱點(diǎn)很多。

一、卵子體外成熟技術(shù)

為不育患者實(shí)施IVF-ET治療時，獲取的卵子并非全部為成熟卵子，尤其是卵子成熟障礙（所有卵子均不能成熟）或者卵子成熟率低的患者，如高齡女性、卵巢功能衰退患者等，這些患者通過常規(guī)促排方案和培養(yǎng)技術(shù)不能獲得足夠的成熟卵子。因此，若能把不成熟的卵子在體外培養(yǎng)成熟，就可以提高這類患者的卵子成熟利用率，從而培養(yǎng)出更多的胚胎，為患者增加受孕機(jī)會。

未成熟卵子體外成熟培養(yǎng)（簡稱IVM）是試管嬰兒領(lǐng)域的一項(xiàng)前沿技術(shù)，今年的科技部重大課題研究中也有關(guān)于IVM的研究項(xiàng)目。由于目前的臨床上應(yīng)用的一些IVM培養(yǎng)試劑效果并非盡如人意，若能夠在這方面有所突破或進(jìn)展，使IVM的臨床應(yīng)用得以進(jìn)一步推廣，相信對卵子成熟障礙（所有卵子均不能成熟）或者卵子成熟率低的患者的卵子利用率有重要意義。

二、單細(xì)胞檢測技術(shù)的相關(guān)研究

近年來，喬杰院士在單細(xì)胞檢測方面進(jìn)行了很多研究。因?yàn)閱渭?xì)胞的DNA拷貝數(shù)比較低，而通過相關(guān)的單細(xì)胞測序技術(shù)，可以在非常有限的DNA拷貝數(shù)里，做多種檢測，可從卵裂期、囊胚期一直到孕4-5個月甚至更晚，利用單細(xì)胞檢測技術(shù)研究從胚胎早期到孕期的整個遺傳學(xué)變化，如表觀遺傳學(xué)變化，包括一些因子的調(diào)控和修飾等。比如，今年在Nature Cell Biology上發(fā)表了人類著床前胚胎發(fā)育的單細(xì)胞多組學(xué)測序技術(shù)的目前研究成果，首次在單細(xì)胞分辨率，解析了人類著床前胚胎發(fā)育過程中DNA甲基化組和染色質(zhì)狀態(tài)組的重編程過程，以及染色質(zhì)狀態(tài)與DNA甲基化之間的相互關(guān)系等關(guān)鍵生物學(xué)特征。此技術(shù)在單細(xì)胞水平有效地區(qū)分整倍體和非整倍體細(xì)胞，在排除非整倍體細(xì)胞后、利用整倍體胚胎的單細(xì)胞數(shù)據(jù)，更為精準(zhǔn)地反映人類著床前胚胎發(fā)育過程中表觀基因組多層面的動態(tài)變化。我想這些研究為我們探究卵子和卵母細(xì)胞成熟、胚胎發(fā)育的過程等，提供了豐富的信息，也打開未來研究的一些新思路和新方法。

三、子宮內(nèi)膜容受性

之前介紹的是關(guān)于“種子”方面相關(guān)研究熱點(diǎn)，接下來說說母胎界面或子宮內(nèi)膜的容受性。

胚胎能夠著床種植成功，一方面是憑借胚胎的侵襲力，另一方面是靠子宮內(nèi)膜接受胚胎的能力。一直以來關(guān)于這方面的研究有很多。今年的Nature上發(fā)表了一項(xiàng)研究結(jié)果，對胚胎移植成功和移植失敗兩組IVF-ET患者進(jìn)行對比分析，發(fā)現(xiàn)很多影響因子，如人類白細(xì)胞抗原（HLA）、免疫方面的NK細(xì)胞和TNF等等。可見，關(guān)于母胎界面的研究方向和研究熱點(diǎn)很多，同時治療方法的相關(guān)研究也很多，如以干細(xì)胞灌注為主各種灌注治療，還有免疫抑制治療等方法。對于多次刮宮后宮腔粘連的患者，由于手術(shù)后內(nèi)膜會很薄、治療效果不好，干細(xì)胞移植修復(fù)子宮內(nèi)膜的相關(guān)研究提示此治療有很好的作用。近年來，干細(xì)胞研究在國內(nèi)有很多熱點(diǎn)，如單核干細(xì)胞、月經(jīng)干細(xì)胞、臍帶血干細(xì)胞、羊膜干細(xì)胞等等，不過目前國內(nèi)對干細(xì)胞移植技術(shù)的管理也越來越嚴(yán)格，越來越規(guī)范，如果想要開展這方面的研究，需要先解決研究資質(zhì)的相關(guān)問題。

另外，今年還推出了《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識（2018）》。低分子肝素(LMWH)主要對免疫性流產(chǎn)如抗磷脂綜合征有效，共識中也指出LMWH用于防治自然流產(chǎn)的適應(yīng)證主要是抗磷脂綜合征(APS)、易栓癥(PTS)、自身免疫性疾病(AID)等。依據(jù)病情，LMWH使用劑量有預(yù)防劑量和治療劑量。對于不明原因的反復(fù)自然流產(chǎn)(URSA)、反復(fù)生化妊娠(RBP)和反復(fù)種植失敗(RPF)患者使用LMWH能否改善妊娠結(jié)局尚缺乏依據(jù)，尚無足夠的臨床證據(jù)顯示增加LMWH劑量能增加血β-人絨毛膜促性腺激素(hCG)水平。對于合并高血壓、糖尿病、慢性腎臟疾病等病程較長、有可能存在血管內(nèi)皮損傷的反復(fù)自然流產(chǎn)(RSA)患者，可以適當(dāng)應(yīng)用LMWH，但療效有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。臨床上應(yīng)避免超適應(yīng)證和超大劑量使用。對此，李大金教授和楊慧霞教授正在做一項(xiàng)關(guān)于免疫抑制劑——環(huán)孢素的研究，主要探究環(huán)孢素用于反復(fù)流產(chǎn)的有效性、胎兒風(fēng)險等問題。

我們的目標(biāo)或希望是通過多方面的努力，能夠在獲得更多更好的卵子和“種子”的同時，子宮內(nèi)膜也可以經(jīng)過多種手段擁有更好的容受性，從而提高妊娠率和活產(chǎn)率。

四、關(guān)于多囊卵巢綜合征（PCOS）

1. 一線藥物變化

今年國內(nèi)外新推出了多個PCOS診療指南和專家共識，其藥物使用觀念有所改變，比如來曲唑，相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，來曲唑誘發(fā)排卵率高、活產(chǎn)率高，已經(jīng)成為PCOS的一線促排卵藥物。但是目前藥物說明書仍然為off-label（未標(biāo)志用法），所以在臨床用藥前，需要和患者做好溝通。另外，克羅米芬則暫時退居二線成為傳統(tǒng)一線促排卵藥物。

2. 拮抗劑使用

推薦需行IVF-ET的PCOS患者采用GnRH拮抗劑方案，可以降低OHSS的發(fā)生風(fēng)險。

3. 體重管理

指南中對于肥胖病人的體重管理，提出了特別細(xì)節(jié)的要求，如飲食調(diào)整方法、運(yùn)動的次數(shù)、時間、強(qiáng)度等，都標(biāo)出很詳細(xì)的指導(dǎo)。

2. 婦產(chǎn)科在線：“卵巢儲備功能低下”的診治和研究，一直以來是飽受輔助生殖領(lǐng)域關(guān)注的問題。目前，對于很多人來說，也已經(jīng)不是一個陌生的詞匯，請您談?wù)劼殉矁涔δ艿拖碌陌l(fā)病和診治現(xiàn)狀如何？

薛晴教授：

一、形勢嚴(yán)峻

 “卵巢儲備功能低下”一直是輔助生殖領(lǐng)域的難題?；颊哂心贻p也有高齡。相對而言，高齡女性卵巢儲備功能低下更為普遍。因?yàn)槟挲g是影響女性卵巢儲備功能的重要因素，35歲以上女性的卵巢儲備功能下降，生育能力也逐年下降。我國女性的平均絕經(jīng)年齡在49歲左右，因此，高齡患者比如38歲甚至40歲以上患者的卵巢儲備功能必然是下降的。而這類人群的治療也最困難的，其一是因?yàn)榇祟惢颊叩穆殉矁?nèi)存留竇卵泡數(shù)量下降，也就表示在輔助生殖促排卵過程中可以利用的卵泡數(shù)減少，其二是因?yàn)榇祟惢颊叩穆涯讣?xì)胞質(zhì)量下降，在卵泡發(fā)育減數(shù)分裂過程中發(fā)生錯配概率增高，染色體非整倍體異常的發(fā)生率隨著女性年齡的增加而增加。所以，高齡女性卵巢儲備功能下降既是卵泡數(shù)的下降，也是卵泡質(zhì)量的下降。

二、PGS胚胎篩選

研究認(rèn)為，染色體異常是胚胎植入失敗和流產(chǎn)的主要原因。胚胎植入前遺傳學(xué)篩查（PGS）也稱非整倍體篩選，屬于第三代試管嬰兒技術(shù)。在胚胎植入著床之前，通過PGS技術(shù)可以檢查IVF體外受精或者ICSI單精子注射構(gòu)建的胚胎的染色體是否正常，來提高胚胎植入的成功率，減少新生兒染色體相關(guān)疾病的患病率。國內(nèi)的相關(guān)指南/規(guī)范推薦，父母雙方的染色體正常，有以下指征者可以進(jìn)行PGS胚胎篩選：

·不明原因反復(fù)胚胎種植失敗（失敗≥3次） 移植3次及以上或移植高評分卵裂期胚胎數(shù)4～6個或高評分囊胚數(shù)3個及以上均失敗。

·不明原因反復(fù)自然流產(chǎn)（自然流產(chǎn)≥2次）2次以上自然流產(chǎn)，其中一次檢查胚胎染色體異常，但夫婦雙方染色體均正常。

·高齡孕婦(年齡≥38歲)  尤其是年齡≥38歲的孕婦，如果同時伴有卵巢儲備功能低下，臨床處理會比較困難，一般情況下，此類患者的培育囊胚經(jīng)PGS胚胎篩選后，能獲得很少甚至沒有健康胚胎。

三、抓緊時間，堅持和信心很重要

在我國，對于年齡在38歲以下的年輕卵巢儲備功能低下患者，即便 AMH值在0.5-0.6ng/ml 以下，仍然建議其抓緊時間和機(jī)會進(jìn)行IVF-ET。臨床經(jīng)驗(yàn)顯示，由于年輕患者距離真正的絕經(jīng)年齡還有幾年時間，即便一次取卵獲得的卵子數(shù)目有限，但一般情況下只要能獲得卵子并在體外培養(yǎng)形成胚胎，其發(fā)生基因錯配的概率是很低的，通俗點(diǎn)兒說就是年輕患者只要有一個卵可以獲得一個好“種子”，就可以擁有相對較大的懷孕幾率。

而國外，對于AMH低于1或者0.7ng/ml以下的患者一般都會建議采用供卵進(jìn)行IVF-ET，不會再為患者進(jìn)行取卵。但目前我國大陸地區(qū)的卵源非常有限，多為進(jìn)行試管嬰兒夫婦遺留下的，且我國現(xiàn)在的律法還不允許健康人供卵。此外，國內(nèi)的許多輔助生殖醫(yī)學(xué)中心在年齡<38歲的卵巢儲備功能低下患者進(jìn)行IVF-ET方面有豐富的經(jīng)驗(yàn)。因此，整體說來，對于相對年輕的卵巢儲備功能低下患者，不要輕易放棄，堅持下去總會有成功的希望。

在我主治的患者中，有一個IVF-ET成功妊娠案例，患者約36-37歲，AMH為0.1ng/ml，先后取卵兩次，每周期只能取到一個卵子，培養(yǎng)的兩個胚胎一次移植成功，目前已經(jīng)雙胎妊娠6個月了。所以，我們不要輕易放棄這類患者，即便是AMH到了0.1ng/ml或者0.2ng/ml，但她們距離絕經(jīng)還有幾年時間，也許一兩年，甚至三四年，雖然具體絕經(jīng)的時間無法估計，但只要我們能夠堅持就能收獲可能，所以年輕的卵巢儲備功能低下的患者要抓緊時間，盡快完成受孕，越早越好，因?yàn)槟挲g越大，成功率越低。

也有些患者的境遇令人深感遺憾。她們有些是來就診時已經(jīng)為絕經(jīng)半年或一年以上了。有些就診患者雖然為剛絕經(jīng)，也許卵巢內(nèi)還殘存些許無法在B超下顯示的原始卵泡，但可惜的是，目前尚無較好的卵泡取出技術(shù)，因?yàn)檫@種原始卵泡在體內(nèi)不受外源性激素影響。前些年有一些關(guān)于絕經(jīng)前卵巢組織取出后體外激活培養(yǎng)的熱門研究，只是還未獲得較好結(jié)果，這是一條很艱辛的道路。

四、診治現(xiàn)狀

1. 整體形勢

由于卵巢儲備功能低下者的生育能力低下，因此其自然受孕的概率低，尤其是FSH>20U/L者，自然受孕的機(jī)會<2%-5%。針對這種情況，一般建議其積極助孕。就單次妊娠率而言，IVF-ET是比較高的，大約為40%左右，只是周期較長，人工授精則在12%-20%左右。對于卵巢儲備功能低下的患者，應(yīng)該抓緊時間，盡可能選擇妊娠率相對較高的技術(shù)，來幫助患者提高妊娠效率，這也是臨床多會建議做試管嬰兒的原因。

如果女方為單純的臨界狀態(tài)的卵巢儲備功能低下，雙側(cè)輸卵管通暢，評估預(yù)計短時間（3個月到半年）內(nèi)不會絕經(jīng)，且男方精液正常，我覺得這樣的夫婦還是有自然受孕機(jī)會的，雖然機(jī)會相對較低，但也可以嘗試1-3個月的人工授精，如果沒有成功，之后再去積極進(jìn)行IVF-ET。

2. 改善卵巢功能的方法

目前在IVF-ET過程中，尚無較好的改善卵巢功能的方法。

口服激素類藥物 一般認(rèn)為，體內(nèi)腺體分泌的激素會隨著年齡增加而下降，比如雄激素、生長激素及其他相關(guān)的因子，而適量的雄激素和生長激素，有助于卵泡的生長發(fā)育。因此，高齡卵巢儲備功能低下患者，可以補(bǔ)充這些激素，如口服DHEA（雄激素前體）。只是，現(xiàn)在越來越多的數(shù)據(jù)顯示，口服此類藥物并不能明顯改善IVF-ET的妊娠結(jié)局。

皮下注射生長激素 相比國外，生長激素在國內(nèi)的使用性價比很高。國內(nèi)多家輔助生殖中心與澳大利亞等國外的輔助生殖中心數(shù)據(jù)顯示，無糖尿病等生長激素使用禁忌癥的高齡患者，小劑量長期應(yīng)用（生長激素 2單位/日 皮下注射）能夠改善獲卵數(shù)和卵子質(zhì)量，進(jìn)而改善IVF-ET的妊娠結(jié)局，且該藥的使用性價比高，一般一個半月約需要3瓶，總共花費(fèi)約3000元左右。

口服抗氧化劑  高齡患者的細(xì)胞漿內(nèi)線粒體功能下降，通常會選擇一些抗氧化劑提高線粒體功能，改善獲卵子質(zhì)量，比如口服輔酶Q10。

卵子胞漿置換術(shù)  也叫“三親試管嬰兒”，是一種較為激進(jìn)的方法。首先要取出的相對不成熟卵子，然后將患者卵細(xì)胞核和年輕、健康女性的卵細(xì)胞胞漿進(jìn)行融合，獲得新的、優(yōu)質(zhì)卵子，再繼續(xù)體外培養(yǎng)，發(fā)育成熟后做單精子卵胞漿內(nèi)注射，受精卵移植入患者宮腔內(nèi)。

目前，卵子胞漿置換術(shù)并未在世界范圍內(nèi)獲得全面開展，只是有一些英國、美國、日本等國家的研究團(tuán)隊(duì)正在嘗試，在其他很多國家還不被法律所允許，我國大陸也還沒有開始推廣使用該項(xiàng)技術(shù)。301醫(yī)院的姚元慶教授，正在嘗試用自體皮下脂肪的干細(xì)胞與卵細(xì)胞做胞漿置換的試驗(yàn)。這些嘗試從科學(xué)理論上來說是可行的，只是還未獲得支持?jǐn)?shù)據(jù)，整個研究過程也十分艱辛，但我們依然期待能夠獲得好的結(jié)果。

3.婦產(chǎn)科在線：在卵巢儲備功能低下防治方面，您有什么好的推薦？

薛晴教授：卵巢儲備功能低下所帶來的主要問題是生育問題，因此建議每位女性應(yīng)該適齡結(jié)婚，適齡生育。現(xiàn)代社會，很多人迫于學(xué)業(yè)、工作等因素，結(jié)婚、生育的年齡很晚，如果可以，還是建議大家在30歲左右完成個人的婚育問題，最晚不要超過35歲。

如何可以知道自身開始出現(xiàn)卵巢儲備功能低下了呢？提前檢查AMH、性激素六項(xiàng)或超聲檢測竇卵泡發(fā)育情況等，就目前而言并不現(xiàn)實(shí)。其實(shí)，最簡單的方法是月經(jīng)周期變化。絕大多數(shù)女性的月經(jīng)周期為28-30天，雖然也有個體差異，有的女性比較長，有的比較短，但都有各自的周期規(guī)律。如果突然出現(xiàn)個人的月經(jīng)周期縮短，比如28天縮短成24天，32天縮短成37天，這往往提示卵巢功能開始下降。

一般正常女性的絕經(jīng)年齡如果是50歲，多在40歲時開始出現(xiàn)相對自己的月經(jīng)周期的縮短。如果年輕、沒有生育的女性一旦出現(xiàn)月經(jīng)周期的縮短信號，建議醫(yī)院就診進(jìn)行相關(guān)檢查。一旦證實(shí)卵巢儲備功能開始下降，就要盡快開始試孕，或者積極助孕治療。

月經(jīng)周期縮短的信號是女性可以自身感受到的。因?yàn)榕怕褯Q定月經(jīng)周期，一般排卵后2周月經(jīng)來潮，也就是說月經(jīng)周期前期的卵泡生長速度決定了月經(jīng)周期的長短。而卵泡的生長速度隨年齡的增加而加快，月經(jīng)周期也就隨之逐漸縮短了。當(dāng)然，偶爾一次月經(jīng)周期縮短不能說明問題，如果是很規(guī)律的縮短3-4天或者更多，則提示卵巢功能開始下降，要抓緊時間生育了。

4.婦產(chǎn)科在線：根據(jù)目前的研究，主要有哪些因素影響了卵巢功能，導(dǎo)致了卵巢儲備功能低下？

薛晴教授：影響因素主要有：

（1）遺傳

如果個人及母親均無影響卵巢功能的手術(shù)史，可以根據(jù)母親的絕經(jīng)年齡，基本上推算出個人的絕經(jīng)時間。當(dāng)然從理論上而言由于現(xiàn)在營養(yǎng)狀態(tài)的改善，可能有所差異，但遺傳是最重要的影響因素。

（2）醫(yī)源性因素

手術(shù)：如輸卵管、卵巢等部位的手術(shù)。相對而言，輸卵管手術(shù)的卵巢功能影響較小。卵巢手術(shù)對卵巢功能的影響依據(jù)卵巢損傷情況而定。特別是卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的剝離手術(shù)，尤其囊腫體積大、雙側(cè)囊腫的患者，囊腫剝除后會對患者的卵巢功能有一定影響。

化療：比如患有乳腺腫瘤、血液病等相關(guān)疾病的患者，化療藥物治療時會對卵巢功能產(chǎn)生影響。

局部放療：比如宮頸癌盆腔照射治療就是會影響卵巢功能的。

因此建議沒有生育的患者，在行放療、化療等可能對卵巢功能產(chǎn)生影響的各種治療之前選擇凍卵、凍胚，儲備生育力。這樣一來，即便經(jīng)過治療后卵巢的儲備功能降低，甚至出現(xiàn)絕經(jīng)，至少還有一些生育力儲備，也就還有妊娠機(jī)會，雖然無法保證妊娠率為百分之百，但至少提供了一定的懷孕機(jī)會和選擇。

3. 生活方式

生活方式也是很重要的卵巢功能影響因素，比如長期熬夜、生活節(jié)奏不規(guī)律等，都會對卵巢功能產(chǎn)生很大的影響。所以，建議大家要盡量避免熬夜，規(guī)律作息，加強(qiáng)身體鍛煉。與遺傳、疾病治療相比，這也是我們能夠自身改進(jìn)方面。

4. 基因突變

雖然可以在卵巢儲備功能低下患者中通過基因檢查發(fā)現(xiàn)一些基因位點(diǎn)的突變，但卻沒有相應(yīng)的治療手段。

5. 其他原因

除上述的影響因素之外，還有許多患者是原因不明的。另外，精神因素有時也會對卵巢功能帶嚴(yán)重的影響。

【專家簡介】

薛晴

北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖中心主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，美國西北大學(xué)（Northwestern University）博士后。擅長不孕不育的各種輔助生殖技術(shù)，兼任生殖中心實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人。

現(xiàn)任：

美國生殖研究學(xué)會委員（Regular Member，American Society for reproductive Investigation）

北京醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會常務(wù)委員

北京女醫(yī)師學(xué)會婦產(chǎn)科分會生殖學(xué)組副組長

北京醫(yī)學(xué)會婦科內(nèi)鏡學(xué)會青委會副主委

中國醫(yī)師協(xié)會生殖專業(yè)委員會委員

中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會生殖醫(yī)學(xué)分會

北京市醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會委員等

近年來主持6項(xiàng)部委級基金，包括科技部重大課題子課題、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目等；獲得北京市科技進(jìn)步三等獎等3項(xiàng)省部級獎項(xiàng)。發(fā)表文章共60余篇，其中發(fā)表SCI論文17篇，第一作者4篇，責(zé)任作者6篇。SCI論文共被他引他引464次,最高分別被被他引73次和105次。10余次參加國際大會受邀和口頭發(fā)言，2次獲得國際獎。參與多部生殖內(nèi)分泌專業(yè)書籍的編寫。