【編者按】根據(jù)2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，我國每年新發(fā)卵巢癌5.2 萬余例，死亡2.25 萬例， 5年生存率僅30~40%，卵巢癌患者如何延長生存期和改善長期預(yù)后一直是婦科腫瘤領(lǐng)域的熱點和難點。近日，婦產(chǎn)科在線針對卵巢癌靶向維持治療的相關(guān)問題，特別專訪我國婦科腫瘤診療方面的知名專家、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院林仲秋教授。林教授將卵巢癌長期治療目標(biāo)的現(xiàn)狀、PARP抑制劑在卵巢癌長期治療中的應(yīng)用及未來卵巢癌治療的發(fā)展方向進(jìn)行了詳細(xì)講解。

1、婦產(chǎn)科在線：卵巢癌是女性腫瘤中惡性程度最高、治療難度最大的腫瘤，5年生存率比較低，請您介紹一下目前卵巢癌長期治療目標(biāo)的現(xiàn)狀，比如總體生存期（OS）狀況？

林仲秋教授：一直以來，我們臨床醫(yī)生對卵巢癌患者都缺乏關(guān)注，可能把更多的關(guān)注集中于宮頸癌患者，因為宮頸癌發(fā)病率更高，中國每年新發(fā)宮頸癌13~15萬，但是實際上，我們應(yīng)該更重視卵巢癌患者，根據(jù)2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，我國每年新發(fā)卵巢癌5. 2 萬余例，死亡2. 25 萬例，雖然發(fā)病人數(shù)沒有宮頸癌多，但是死亡病例與宮頸癌人數(shù)相似，我們應(yīng)該更多的關(guān)注卵巢癌患者。

卵巢癌的主要問題在于缺乏早期診斷、早期發(fā)現(xiàn)的手段，缺乏有效的篩查方法。所以臨床上新發(fā)卵巢癌患者，大部分已是晚期，不像宮頸癌，通過篩查可以對早期宮頸癌，特別是癌前病變早發(fā)現(xiàn)、早治療，所以療效良好。但是卵巢癌患者大部分就診時已是晚期，手術(shù)和化療后的效果欠佳，治療后將近70%的患者會在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后的治療效果更是一般。所以我們應(yīng)該對于卵巢癌患者給予更多的關(guān)注。

卵巢癌治療的長期生存預(yù)后，與很多因素相關(guān)，如腫瘤的組織學(xué)類型、分期分級、BRCA基因突變等，不同情況的卵巢癌患者生存預(yù)后有差別。對于這類疾病人群的生存預(yù)后，我們一般用5年生存率來做分析。近年來美國關(guān)于卵巢癌的治療不斷進(jìn)步，根據(jù)美國NIH國立腫瘤研究中心的數(shù)據(jù)，2008-2014年間，美國診斷的卵巢癌5年生存率為47.4%。我們中國目前尚沒有這么詳盡的觀察數(shù)據(jù)，結(jié)合我們臨床的經(jīng)驗來看，卵巢癌的5年生存率在30-40%左右。如果將這個數(shù)據(jù)進(jìn)行排名，我們國家卵巢癌的治療效果排在世界第16位，相對靠后。所以這就需要我們繼續(xù)努力，提高我們的治療水平，以期將來走在世界的前列。

2、婦產(chǎn)科在線：近幾年P(guān)ARP抑制劑作為全新機(jī)制的藥物，成為卵巢癌靶向治療的熱點，您認(rèn)為PARP抑制劑能否使卵巢癌治療長期預(yù)后獲益？

林仲秋教授：目前卵巢癌的治療，還是以手術(shù)和鉑類化療為主。具備手術(shù)適應(yīng)癥的患者，都應(yīng)盡最大努力手術(shù)，達(dá)到滿意減瘤（R0），即盡量把腫瘤“切干凈”，術(shù)后按照目前有效的方案進(jìn)行常規(guī)化療，一般為6個療程，化療結(jié)束后病人緩解，進(jìn)入隨訪，隨訪期內(nèi)不用任何藥物，直到復(fù)發(fā)。這種方案患者的預(yù)后和長期生存并不好。所以維持治療，即在手術(shù)和化療使患者達(dá)到完全或部分緩解后繼續(xù)實施的治療，旨在化療的基礎(chǔ)上來延緩或阻止復(fù)發(fā)，是近些年來的研究熱點。

目前PARP抑制劑的應(yīng)用主要集中于維持治療。首先是一線維持治療，在完成初始手術(shù)和化療后，病人達(dá)到完全或部分緩解，選擇部分病人進(jìn)行PARP抑制劑的維持治療。支持一線維持治療的證據(jù)最主要也是最重磅的是SOLO-1的研究，完成初始手術(shù)和化療后緩解的病人，如果基因檢測顯示有BRCA1和BRCA2的突變，進(jìn)行奧拉帕利的維持治療。其結(jié)果證明奧拉帕利組可延長無進(jìn)展生存期達(dá)到36個月以上，這十分振奮人心。SOLO1被稱為里程碑式的研究，在今年10月21日的ESMO會議上剛剛公布，同日即在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表研究結(jié)果，隨后進(jìn)入美國FDA的快速審批通道，于12月18日獲批用于BRCA基因突變的一線維持治療，即在初始手術(shù)和化療之后的維持治療。我們國家也非常認(rèn)同SOLO-1的研究結(jié)果，奧拉帕利作為一線維持治療的適應(yīng)癥也進(jìn)入了CFDA的快速審批通道，這是非常值得我們重視的。

另外，PARP抑制劑除了用于一線維持治療外，還可用于二線維持治療。一般卵巢癌復(fù)發(fā)后，如果是鉑敏感復(fù)發(fā)，經(jīng)過鉑類化療后會再次達(dá)到緩解，但是停藥后很快再次復(fù)發(fā)。這些鉑敏感復(fù)發(fā)患者如果應(yīng)用PARP抑制劑，如奧拉帕利，進(jìn)行二線維持治療，可顯著延長復(fù)發(fā)間隔。支持該應(yīng)用的證據(jù)即是SOLO2研究的結(jié)果，結(jié)果顯示奧拉帕利組可延長BRCA基因突變患者無進(jìn)展生存期（PFS）至19.1個月（獨立盲法評估的PFS為30.2個月），而安慰劑組則是5.5個月，即應(yīng)用PARP抑制劑可以明顯延長復(fù)發(fā)以后再復(fù)發(fā)的時間。所以SOLO2的結(jié)果也是值得我們關(guān)注的。

另外，除了SOLO2之外，還有STUDY19的研究結(jié)果值得關(guān)注，這項研究早于SOLO2， 且STUDY19最長的隨訪時間長達(dá)6年， STUDY19對于證明PARP抑制劑長期用藥的療效、安全性和患者的生活質(zhì)量是值得關(guān)注的。STUDY19顯示奧拉帕利可以顯著提高鉑敏感復(fù)發(fā)患者長期不進(jìn)展的比例，這是非常重要的，1年以上仍在接受治療的患者能達(dá)到40%，即使BRCA突變陰性也有33%，而安慰劑組只有11%。服藥后的安全性及其是否導(dǎo)致生存質(zhì)量下降是臨床醫(yī)生一直擔(dān)心的問題，那么STUDY19就給我們提供了這樣一個結(jié)論，長期用藥的安全性良好，病人可以耐受。也有一些研究比較了3種PARP抑制劑的安全性。目前來看，安全性最好，不良反應(yīng)最少的仍是奧拉帕利。

PARP抑制劑除了應(yīng)用于一線維持治療和二線維持治療以外，還有三線化療，即在二次復(fù)發(fā)后的治療：單藥PARP抑制劑治療，探索這類治療的研究——SOLO3，它的具體結(jié)果據(jù)稱可能將在2019年相關(guān)國際會議在公布。雖然研究尚無最終具體數(shù)據(jù)，但據(jù)資料顯示，SOLO3已有陽性結(jié)果，即單用奧拉帕利可使病人獲利（對比標(biāo)準(zhǔn)化療）。期待明年相關(guān)國際會議能否有該結(jié)果的公布及詳細(xì)的數(shù)據(jù)。

但是現(xiàn)有的研究將患者是否有BRCA突變分為兩類。目前指南建議PARP抑制劑的維持治療應(yīng)用于鉑敏感復(fù)發(fā)患者（無需BRCA突變），如果是一線維持治療，僅有數(shù)據(jù)支持有BRCA基因突變的患者。但是臨床上約有80%的患者沒有BRCA基因突變，這些患者能否在一線應(yīng)用PARP抑制劑是研究的重點。這就涉及到PAOLA-1研究，應(yīng)用奧拉帕利聯(lián)合貝伐單抗用于一線治療不論是否有BRCA突變的卵巢癌患者。其結(jié)果預(yù)計可能會在2019年ASCO公布療效數(shù)據(jù)，這是值得期待的。如果是陽性結(jié)果，那么大部分卵巢癌患者在一線治療之后，都可以考慮使用奧拉帕利等PARP抑制劑進(jìn)行維持治療，有BRCA基因突變者可以單用奧拉帕利，無突變者加用貝伐單抗。

我們目前仍不能說我們治愈了卵巢癌，但是通過我們的努力，使卵巢癌患者從這些最新的進(jìn)展中獲益，讓卵巢癌患者的生存期極大延長，將卵巢癌當(dāng)成“慢性病管理”，改善其預(yù)后。

3、婦產(chǎn)科在線：作為國內(nèi)卵巢癌治療領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物之一，您認(rèn)為目前卵巢癌治療領(lǐng)域有哪些方向可以去做努力，以提升卵巢癌患者的長期生存獲益？

林仲秋教授：

（1）早診斷、早治療：對于卵巢癌的治療，首先還是希望能夠做到早期診斷，早期治療。我們還是需要在早期診斷、篩查這方面多下功夫。如果能及早發(fā)現(xiàn)的早期病人，其療效好，預(yù)后也會更佳。

（2）多學(xué)科合作維持治療：如果達(dá)不到早期診斷，早期治療的目的，接診的患者仍大部分是晚期病人，那么手術(shù)和化療還是重中之重，提升自身的手術(shù)技巧，通過多學(xué)科合作提高診治水平，盡量把腫瘤“切干凈”，化療方面還是盡力探索更有效的化療藥物和方案，這是第二個方面。 

（3）優(yōu)化現(xiàn)有治療模式：第三個方面是臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)最新的研究結(jié)果，改變卵巢癌治療的模式。即在初次手術(shù)和化療結(jié)束后，選擇合適患者進(jìn)行維持治療，以延長復(fù)發(fā)間隔；一旦復(fù)發(fā)，在積極治療緩解后，再次進(jìn)行維持治療，以推遲再次復(fù)發(fā)的時間；在多線化療之后，如果對鉑類不再敏感，我們還可以探索PARP抑制劑、抗血管生成藥或免疫治療的治療作用，讓這些患者通過靶向治療獲益，延長生存時間。

通過這三方面，在早期診斷、手術(shù)和化療做努力，并經(jīng)過維持治療和后線治療，有效推遲患者的復(fù)發(fā)時間，延長患者的總生存期。這需要把卵巢癌當(dāng)成“慢性病”來管理，延長卵巢癌的生存時間，改善卵巢癌的預(yù)后。當(dāng)然通過我們以后的努力，得到更好更新的研究結(jié)果，最終將卵巢癌“治愈”，這是我們最終的奮斗目標(biāo)。