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摘要
子宮腺肌病是育齡婦女常見的疾病，是導(dǎo)致不孕的重要原因之一。本文擬針對子宮腺肌病合并不孕患者的診治難點，基于子宮腺肌病與不孕的關(guān)系、子宮腺肌病對輔助生殖助孕結(jié)局的影響，分別從子宮腺肌病合并不孕患者的輔助生殖助孕指征與時機、預(yù)處理方案、促排卵方案、胚胎移植策略等方面闡述觀點。
子宮腺肌病是育齡婦女常見的婦科疾病，其臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的痛經(jīng)、月經(jīng)異常、不孕等。子宮腺肌病可以通過改變子宮肌層結(jié)構(gòu)和功能、子宮局部炎癥和免疫功能紊亂，使子宮內(nèi)膜容受性和血供受損，從而影響胚胎著床和妊娠結(jié)局，然而其中具體的作用機制仍然有待進(jìn)一步明確。有研究報道，在接受輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）治療的不孕癥人群中子宮腺肌病的患病率為24.4%，其中≥40歲的女性為29.7%，<40歲的女性為22%[1]。子宮腺肌病合并不孕的患者是否需要ART助孕、如何評估以及決定ART助孕的時機和胚胎移植策略是目前整個診療過程的難點。
一、子宮腺肌病合并不孕患者進(jìn)行ART助孕的指征與時機
對于子宮腺肌病合并不孕的患者，首先應(yīng)該排除其他原因可能導(dǎo)致的不孕，可以按照不孕癥診治流程進(jìn)行男女雙方不孕原因排查，比如男方精液常規(guī)檢查、卵巢儲備功能檢查、生殖道、輸卵管通暢度檢查、子宮形態(tài)、宮腔形態(tài)等檢查。在診療過程中確認(rèn)子宮腺肌病為主因后需結(jié)合患者年齡、子宮腺肌病病變嚴(yán)重程度、卵巢功能情況等因素綜合分析，選擇個體化的治療方案。2021年發(fā)表的《子宮腺肌病伴不孕癥診療中國專家共識》也對子宮腺肌病伴不孕患者的ART助孕指征提出了系統(tǒng)建議[2]。
對于子宮腺肌病伴不孕患者，若明確合并卵巢儲備功能減退或年齡>35歲，或伴有卵巢內(nèi)異囊腫復(fù)發(fā)型或深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥、輸卵管阻塞、男性因素不育等明確ART指征，或合并排卵障礙者成功誘導(dǎo)排卵3個周期和/或?qū)m腔內(nèi)人工授精（intrauterine artificial insemination，IUI）3個周期仍無法獲得妊娠者，應(yīng)考慮行體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）技術(shù)助孕。
若子宮腺肌病伴不孕合并Ⅰ/Ⅱ期輕度子宮內(nèi)膜異位癥且未合并其他不孕因素的卵巢功能良好的患者，首選手術(shù)治療，術(shù)后促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）治療3~6個月，試孕半年未妊娠則應(yīng)積極行IVF-ET助孕。除卵巢功能減退或者子宮因素（如宮腔息肉、子宮黏膜下肌瘤、彌漫性子宮腺肌病子宮異常增大者等）不宜取卵周期行胚胎移植者，建議在IVF-ET促排卵前GnRH-a治療3~6個月。
對于年齡≤35歲且卵巢儲備正常未合并其他不孕因素的子宮腺肌病伴不孕患者，何時開始ART助孕是診治過程中的難點。子宮腺肌病的病變程度影響胚胎的著床和妊娠過程，臨床上最簡便直觀的監(jiān)測指標(biāo)即超聲下測量子宮的體積或腺肌病灶大小，目前對于ART助孕前理想的子宮體積大小仍沒有一致結(jié)論。有共識指出，若上述患者子宮體積<妊娠12周，可考慮行GnRH-a治療3~6個月后期待自然妊娠，停藥超過12個月未孕，應(yīng)考慮IVF-ET助孕；若子宮體積≥妊娠12周或腺肌瘤≥6 cm，GnRH-a治療3~6個月后仍無法接近正常，可以改保守性手術(shù)加GnRH-a治療3~6個月或更長時間，待子宮體積接近正常及子宮瘢痕修復(fù)后，期待自然妊娠不超過6個月或直接IVF-ET[2]。
根據(jù)我國近期的研究證據(jù)顯示，在新鮮胚移植或凍融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)ET）前子宮體積控制在90.00~98.81 cm3（約妊娠6周）以下將顯著降低流產(chǎn)率，提高活產(chǎn)率[3-4]。因此，我們建議對于這類患者，應(yīng)盡可能縮小子宮體積，以改善IVF-ET的臨床結(jié)局。對于子宮體積≥妊娠12周的彌漫性增大的患者，如果經(jīng)過GnRH-a治療4~6個周期體積縮小不理想者，建議生殖科醫(yī)生、影像學(xué)科醫(yī)生和婦科醫(yī)生進(jìn)行多學(xué)科討論，可先行IVF積累凍存胚胎，后續(xù)GnRH-a治療和/或手術(shù)治療待子宮體積接近正常再行FET。
綜上，對于子宮腺肌病合并不孕的患者，根據(jù)不孕夫婦的具體情況，建議適當(dāng)放寬IVF指征，實施個體化助孕方案，并縮短試孕時間。
二、子宮腺肌病對ART助孕結(jié)局的影響
子宮腺肌病可能通過改變正常的子宮肌層結(jié)構(gòu)和功能、改變正常的子宮蠕動、蛻膜化紊亂，并可伴有局部炎癥和免疫功能，使得子宮內(nèi)膜容受性降低，從而導(dǎo)致不孕。早在1995年核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）下子宮腺肌病征象與低生育力的關(guān)系就已被報道[5]。研究者在狒狒中觀察到子宮腺肌病與終生不孕緊密相關(guān)（OR=20.6）[6]。雖然目前的研究結(jié)論對子宮腺肌病的ART助孕結(jié)局存在爭議，但普遍認(rèn)為，子宮腺肌病患者的早期流產(chǎn)率顯著升高[7-9]。部分觀點認(rèn)為，子宮腺肌病的負(fù)面影響表現(xiàn)在子宮腺肌病患者的IVF著床率、臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率和活產(chǎn)率均明顯降低，且流產(chǎn)率增加[7,10-11]。
而另外的觀點認(rèn)為，經(jīng)過GnRH-a預(yù)處理的子宮腺肌病在IVF治療后的著床率和臨床妊娠率并沒有顯著降低，但流產(chǎn)率仍然較對照組顯著增加[12-13]。出現(xiàn)以上爭議的原因一方面是由于大多數(shù)研究并未按照子宮腺肌病嚴(yán)重程度和病變位置進(jìn)行嚴(yán)格分型，另一方面則是由于是否采用GnRH-a預(yù)處理及不同促排卵方案本身對子宮腺肌病助孕臨床妊娠率的差別。值得注意的是，在部分女性中存在影像學(xué)提示子宮腺肌病但并沒有癥狀的情況，這種情況似乎并不影響IVF后的臨床妊娠率、流產(chǎn)率和活產(chǎn)率[14-15]。
不論是新鮮胚胎移植還是FET，同樣經(jīng)過GnRH-a預(yù)處理，局灶性子宮腺肌病患者的臨床妊娠率優(yōu)于彌漫型[13]。近期的一項研究通過MRI將子宮腺肌病分為三型，各型的臨床妊娠率差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，而內(nèi)部型和外部型的流產(chǎn)率均低于浸潤全層型[16]。既往有證據(jù)表明，MRI中測量的結(jié)合帶厚度增加與IVF的著床失敗概率顯著相關(guān)[17]，但由于結(jié)合帶厚度受到月經(jīng)周期、年齡和生育史的影響，用以監(jiān)測子宮腺肌病病情變化可實施性不高且不經(jīng)濟(jì)。隨著近年來經(jīng)陰道超聲的發(fā)展，其敏感度和特異度與MRI相當(dāng)，因此目前已成為初診患者評估病情以及治療過程中跟蹤病情的經(jīng)濟(jì)、便捷的檢查方法[18]。
子宮體積大小是臨床上衡量子宮腺肌病程度最簡便直觀的監(jiān)測指標(biāo)，對于臨床診療具有實際指導(dǎo)意義，然而目前對于子宮體積與妊娠結(jié)局的研究較少。既往研究提示子宮肌層增厚對IVF-ET結(jié)局的不利影響，子宮肌壁≥2.50 cm組患者種植率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率顯著低于子宮肌壁<2.00 cm組，而流產(chǎn)率顯著增高，即使是子宮肌壁輕度增厚（2.00~2.49 cm），這種不利影響仍然存在[19]。
近期我國的回顧性研究提示，不論是新鮮胚胎移植還是FET，子宮腺肌病患者的子宮體積均與IVF/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）-ET活產(chǎn)率有明確的負(fù)相關(guān)。而值得注意的是，在與對照組臨床妊娠率相近的情況下，子宮體積大小的負(fù)面影響主要表現(xiàn)在流產(chǎn)率顯著升高，從而導(dǎo)致最終的活產(chǎn)率降低[3-4]。而其中子宮體積接近育齡期正常女性的子宮腺肌病合并不孕癥患者，其新鮮胚胎移植的妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率與單純管性因素不孕患者相似[3]。
以上結(jié)論仍需設(shè)計完善的大型前瞻性隊列研究來證實。此外，除了降低臨床妊娠率及增加妊娠丟失的風(fēng)險以外，子宮腺肌病也增加產(chǎn)科相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生從而影響妊娠結(jié)局，包括子癇前期和早產(chǎn)[11]。所以，子宮腺肌病不僅影響胚胎的著床環(huán)境，對于整個孕期的風(fēng)險也應(yīng)當(dāng)引起重視和加強管理。
三、子宮腺肌病合并不孕患者實施ART助孕前的預(yù)處理方案
子宮腺肌病ART助孕前預(yù)處理的目的是改善子宮的胚胎著床和發(fā)育環(huán)境，減小子宮體積，以提高妊娠率和活產(chǎn)率，降低流產(chǎn)率。盡管目前對于移植前理想的子宮體積大小目前仍沒有一致結(jié)論，結(jié)合近期研究相關(guān)證據(jù)，我們建議盡可能通過預(yù)處理將子宮體積控制在妊娠6周以內(nèi)再行鮮胚或凍胚移植以改善妊娠結(jié)局[3-4]。預(yù)處理的方法主要包括保守手術(shù)或GnRH-a預(yù)處理兩種方式，恰當(dāng)?shù)念A(yù)處理對于提高ART助孕結(jié)局至關(guān)重要。臨床上衡量子宮腺肌病程度最簡便直觀的監(jiān)測指標(biāo)即子宮的體積大小，然而，對于移植前理想的子宮體積大小目前仍沒有一致結(jié)論。
GnRH-a降調(diào)節(jié)是最常用的預(yù)處理方法，由于其無侵入性且可在啟動促排卵前或FET移植周期前進(jìn)行，更具有可操作性。FET移植周期之前進(jìn)行GnRH-a降調(diào)節(jié)，可能更具成本效益。長期GnRH-a治療可減少子宮腺肌病的局部表現(xiàn)，提高子宮內(nèi)膜的容受性，從而增加胚胎著床的機會，其機制是長時間低雌激素環(huán)境引起子宮肌層交界區(qū)改變，包括減少組織炎癥和血管生成，暫時失活子宮腺肌病組織，減少子宮體積，使部分失調(diào)的子宮功能恢復(fù)正常[20]。已有充分證據(jù)表明，在鮮胚移植和FET前GnRH-a降調(diào)均能改善妊娠結(jié)局[21-23]。
基于充分的證據(jù)表明GnRH-a預(yù)處理對于ART助孕結(jié)局的益處，建議在擬行鮮胚移植的促排卵周期及FET前至少使用1支3.75 mg長效GnRH-a進(jìn)行預(yù)處理。對于GnRH-a預(yù)處理的時間尚無明確規(guī)范，應(yīng)根據(jù)患者個體情況靈活制定用藥時間?；谧訉m體積大小對于子宮腺肌病妊娠結(jié)局的負(fù)面影響[3-4]，控制子宮腺肌病患者的子宮體積仍是提高IVF-ET臨床結(jié)局的關(guān)鍵。因此，從子宮體積的縮小程度來決定GnRH-a的預(yù)處理時間有一定的臨床意義。
目前，對子宮腺肌病患者實施保留子宮的保守性手術(shù)究竟能否改善生育機會尚存在爭議[8,24-25]。對于子宮體積較大且GnRH-a不敏感的患者，子宮腺肌病灶呈局灶性的，可考慮采用手術(shù)治療，手術(shù)方式包括楔形切除術(shù)、三瓣法、雙瓣法等[26]。但手術(shù)創(chuàng)傷大，由于此病的疾病特征是病灶深入肌層的侵襲性生長，手術(shù)在試圖徹底切除病灶的同時，也可能造成正常組織的切除，導(dǎo)致子宮肌層缺損，子宮容積縮小，術(shù)后形成的瘢痕子宮會增加相應(yīng)的妊娠風(fēng)險。因此，在決定是否手術(shù)及手術(shù)方案時，應(yīng)當(dāng)綜合影像科、婦科等多學(xué)科協(xié)作討論的意見，對患者進(jìn)行充分的知情告知，慎重評估手術(shù)可能帶來的益處和弊端。
此外，本中心數(shù)據(jù)顯示（待發(fā)表），對于子宮腺肌病合并橋本甲狀腺炎的不孕患者，即使甲狀腺功能正常，也建議優(yōu)甲樂補充預(yù)處理，維持促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）<2.5 mU/L有利于提高IVF-ET的優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率，改善妊娠結(jié)局。
四、子宮腺肌病合并不孕患者ART助孕的促排卵方案選擇
對于卵巢功能正常的子宮腺肌病合并不孕患者，可用于IVF/ICSI的促排卵方案主要包括GnRH-a超長方案、長方案、短方案和拮抗劑方案。盡管近年來拮抗劑促排卵方案逐漸成為大多數(shù)生殖中心的主流方案，然而這一方案和短方案一樣似乎并不適合擬行鮮胚移植的子宮腺肌病患者。
Thalluri等[27]報道使用拮抗劑方案促排卵后鮮胚移植的子宮腺肌病IVF患者臨床妊娠率顯著降低。相反，長方案及超長方案似乎更能改善鮮胚移植的妊娠結(jié)局。長方案促排卵后進(jìn)行鮮胚移植的子宮腺肌病患者其著床率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率與對照組相比無顯著差異[28]，且顯著優(yōu)于短方案[22]。超長方案可使子宮腺肌病患者獲得與對照組類似的臨床妊娠率，且優(yōu)于短方案及長方案，而使用短方案或拮抗劑方案促排卵時臨床妊娠率的降低和流產(chǎn)率的升高更顯著[29-30]。因此，擬行鮮胚移植的子宮腺肌病患者建議采用超長方案促排卵。
然而，對于子宮腺肌病伴卵巢儲備功能減退患者，GnRH-a長時間降調(diào)節(jié)抑制卵巢活性，部分患者可能面臨卵巢低反應(yīng)或自此絕經(jīng)的風(fēng)險。因此，建議應(yīng)用GnRH拮抗劑方案或常規(guī)短方案或微刺激方案先行促排卵攢胚，如2~3個促排卵周期治療失敗也可改用GnRH-a長降調(diào)節(jié)預(yù)處理及超長方案。無論選擇何種方案，應(yīng)在治療前充分告知患者相關(guān)風(fēng)險。
五、子宮腺肌病合并不孕患者的胚胎移植策略
目前對于子宮腺肌病患者選擇新鮮或凍胚移植的優(yōu)劣尚無充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。新鮮周期中高雌激素水平可能加重子宮腺肌病病情，部分雌激素敏感患者即使經(jīng)過長期GnRH-a預(yù)處理后，在促排卵期間仍可能出現(xiàn)子宮腺肌病病情進(jìn)展，妊娠結(jié)局較差。FET則會使患者到達(dá)妊娠的時間延長、增加患者冷凍胚胎的費用及胚胎解凍失活的風(fēng)險。由于子宮腺肌病患者的子宮體積大小對于鮮胚移植或凍胚移植的妊娠結(jié)局均有不利影響，因此必須在開始促排卵周期或FET前進(jìn)行充分的預(yù)處理。
對于年輕、卵巢功能正常的患者，可考慮行GnRH-a降調(diào)節(jié)的超長方案促排卵，進(jìn)行鮮胚移植。對于年齡偏大或卵巢功能低下的患者，GnRH-a預(yù)處理可能影響卵巢功能，可考慮先行取卵攢胚，預(yù)處理后再行FET[31]。然而，部分患者存在GnRH-a不敏感，或預(yù)處理半年以上仍然無法達(dá)到預(yù)期子宮體積，也可酌情考慮手術(shù)治療或繼續(xù)GnRH-a治療后擇期行FET。FET前的預(yù)處理至關(guān)重要，我們建議在進(jìn)行FET前GnRH-a或保守手術(shù)預(yù)處理縮小子宮體積，再擇期行FET[13,21]。在決定移植策略時，應(yīng)充分考慮利弊與患者的妊娠等待時間，綜合權(quán)衡后決定移植時機。
此外，由于子宮腺肌病子宮環(huán)境不良，流產(chǎn)風(fēng)險、胎兒宮內(nèi)生長受阻、妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)、產(chǎn)科出血等產(chǎn)科并發(fā)癥增多[29,32]，多胎妊娠的產(chǎn)科風(fēng)險更大，建議行單囊胚移植[33]。
六、總結(jié)
子宮腺肌病合并不孕的診治是臨床棘手問題，應(yīng)首先按照不孕癥的診療規(guī)范進(jìn)行相應(yīng)的檢查和綜合評估，排查是否合并其他不孕因素，再結(jié)合患者的年齡、卵巢儲備功能、子宮腺肌病病變嚴(yán)重程度、子宮大小等進(jìn)行綜合判斷，制定個體化的助孕方案。做出是先取卵獲得胚胎后續(xù)進(jìn)行子宮腺肌病患者胚胎著床環(huán)境整治后行FET，還是先進(jìn)行預(yù)處理改善子宮內(nèi)膜容受性后進(jìn)行取卵和鮮胚移植的抉擇是子宮腺肌病合并不孕的治療關(guān)鍵。對于鮮胚移植周期而言超長方案或長方案優(yōu)于拮抗劑或GnRH-a短方案的促排卵周期。
由于合并免疫異常、內(nèi)分泌代謝異常，以及子宮腺肌病本身存在的不良子宮環(huán)境，必須經(jīng)合適的預(yù)處理后進(jìn)行選擇單囊胚移植是助孕成功、安全出生健康活嬰的核心要義。經(jīng)藥物保守治療子宮體積≥妊娠12周的彌漫性增大或≥6 cm的腺肌瘤體積縮小不理想患者需要生殖科、婦科、產(chǎn)科、影像科等多學(xué)科醫(yī)生的良好溝通、有效銜接、通力合作，以改善該類患者的臨床結(jié)局。
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