摘要：目的  探討雌激素受體與乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的相關(guān)性。方法  選取2018年1月至2019年1月在本院治療的80例乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥患者作為研究對象。統(tǒng)計(jì)兩組患者雌激素受體β陽性率和表皮生長因子受體2陽性率；收集患者的臨床資料，統(tǒng)計(jì)患者的年齡、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、表皮生長因子受體表達(dá)情況，化療和放療情況等，對比雌激素受體β陽性者和陰性者的各指標(biāo)差異，分析其與內(nèi)分泌治療耐藥的關(guān)系。結(jié)果  80例患者免疫組化分析顯示：雌激素受體β陽性表達(dá)17例（21.25%），陰性表達(dá)63例（78.75%）；表皮生長因子受體2陽性表達(dá)41例（51.25%），陰性表達(dá)39例（48.75%）。雌激素受體表達(dá)情況與臨床因素的Cox多因素分析結(jié)果統(tǒng)計(jì)，年齡、腫瘤直徑和放療情況與乳腺癌患者內(nèi)分泌治療耐藥無相關(guān)性；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、規(guī)范性化療完成情況和表皮生長因子受體2表達(dá)情況與乳腺癌患者內(nèi)分泌治療耐藥存在相關(guān)性；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、未完成規(guī)范性化療、表皮生長因子受體2表達(dá)陽性是乳腺癌患者內(nèi)分泌治療耐藥的影響因素。結(jié)論  雌激素受體β的表達(dá)情況與乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥存在一定相關(guān)性，同時(shí)影響多臨床因素，其陰性表達(dá)對于患者內(nèi)分泌治療較為不利。

關(guān)鍵詞：乳腺腫瘤；雌激素受體β；內(nèi)分泌治療；耐藥性；相關(guān)性

乳腺癌是威脅女性健康的重要惡性腫瘤，臨床治療的方法方式較多，其中內(nèi)分泌治療是臨床治療的重點(diǎn)，可有效控制患者病情^[1]。但是，約30%的乳腺癌患者存在內(nèi)分泌治療耐藥情況，文獻(xiàn)研究也發(fā)現(xiàn)可能與雌激素受體激活存在密切聯(lián)系^[2-3]。為此，本研究選取2018年1月至2019年1月在本院治療的80例乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥患者作為研究對象，統(tǒng)計(jì)兩組患者雌激素受體β陽性率和表皮生長因子受體2陽性率情況，分析其與內(nèi)分泌治療耐藥的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1  資料與方法

1.1  臨床資料  選取2018年1月至2019年1月在本院治療的80例乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥患者作為研究對象?；颊吣[瘤切片后病理組織學(xué)檢查確診為浸潤性非特殊性乳腺癌，分子分型為Luminal Bike型。接受阿奇霉素+環(huán)磷酞胺+多西紫杉醇化療方案及他莫昔芬內(nèi)分泌治療，但是患者經(jīng)莫昔芬內(nèi)治療后，出現(xiàn)乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況，確診為內(nèi)分泌耐藥。80例患者均為女性，年齡48～62歲，平均（55.13±7.03）歲；病程2～6個(gè)月，平均（2.02±1.96）個(gè)月。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2  納入與診斷標(biāo)準(zhǔn)  納入標(biāo)準(zhǔn)：早中期乳腺癌；絕經(jīng)后患者；病理診斷明確；免疫組化分析結(jié)果明確；雌激素受體α陽性；美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）乳腺癌TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期；臨床資料完整；自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：未進(jìn)行規(guī)范他莫昔芬內(nèi)分泌治療者；嚴(yán)重營養(yǎng)不良者；染色體異常者；其他疾病影響內(nèi)分泌治療效果者；無法配合研究者；內(nèi)分泌治療中脫落者、不耐受者等。

1.3  檢驗(yàn)方法  兩組患者腫瘤組織標(biāo)本采用免疫組化法進(jìn)行雌激素受體和表皮生長因子受體2檢測；免疫組化分析采用雌激素受體β小鼠抗人單克隆抗體及工作液（美國SANTA公司）作為陽性對照，確定兩組患者腫瘤樣本的雌激素受體和表皮生長因子受體2是否為陽性。

1.4  觀察指標(biāo)

1.4.1  雌激素受體β和表皮生長因子受體2陽性率統(tǒng)計(jì)  統(tǒng)計(jì)兩組患者雌激素受體β陽性率和表皮生長因子受體2陽性率；雌激素受體β性質(zhì)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：≥5%的細(xì)胞核呈棕黃色為陽性；無細(xì)胞核棕黃著色或總數(shù)量少于5%則為陰性；表皮生長因子受體2性質(zhì)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：陽性者≥10%的細(xì)胞膜呈棕黃色，陰性者無細(xì)胞著色或數(shù)量＜10%^[4]。

1.4.3  不同雌激素受體β表達(dá)情況患者的臨床因素差異統(tǒng)計(jì)  收集患者的臨床資料，統(tǒng)計(jì)患者的年齡、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、表皮生長因子受體表達(dá)情況，化療和放療情況等，對比雌激素受體β陽性者和陰性者的各指標(biāo)差異，分析其與內(nèi)分泌治療耐藥的關(guān)系。

1.5  統(tǒng)計(jì)學(xué)方法  采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用“x-±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（n）比較, 計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Cox多因素分析雌激素受體性質(zhì)與乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的相關(guān)性。

2  結(jié)果

2.1  雌激素受體β和表皮生長因子受體2表達(dá)情況統(tǒng)計(jì)  80例患者免疫組化分析顯示：雌激素受體β陽性表達(dá)17例（21.25%），陰性表達(dá)63例（78.75%）；表皮生長因子受體2陽性表達(dá)41例（51.25%），陰性表達(dá)39例（48.75%）。

2.2  不同雌激素受體β表達(dá)情況患者的臨床因素差異統(tǒng)計(jì)  在年齡≥50歲和＜50歲方面，雌激素受體β表達(dá)陽性和陰性者占比比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在腫瘤直徑＜2cm、2～5cm和≥6cm方面，雌激素受體β表達(dá)陽性和陰性者占比比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在有無放療方面，雌激素受體β表達(dá)陽性和陰性者占比比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況方面，雌激素受體β表達(dá)陽性者（88.24%）占比顯著高于陰性者（47.62%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）；在1～4個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況方面，雌激素受體β表達(dá)陽性者（5.88%）占比顯著低于陰性者（26.98%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）；在5個(gè)以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況方面，雌激素受體β表達(dá)陽性者（5.88%）占比顯著低于陰性者（25.40%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）。在未完成規(guī)范化療方案患者中，雌激素受體β表達(dá)陽性者（64.41%）占比顯著低于陰性者（92.63%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）；在完成規(guī)范化療方案患者中，雌激素受體β表達(dá)陽性者（35.29%）占比顯著高于陰性者（7.94%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）。在表皮生長因子受體2表達(dá)陽性患者中方面，雌激素受體β表達(dá)陽性者（70.59%）占比顯著高于陰性者（46.03%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在表皮生長因子受體2表達(dá)陰性患者中方面，雌激素受體β表達(dá)陽性者（29.41%）占比顯著低于陰性者（53.97%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）；見表1。

表1  不同雌激素受體β表達(dá)情況患者的臨床因素差異統(tǒng)計(jì)

2.3  Cox多因素分析  雌激素受體表達(dá)情況與臨床因素的Cox多因素分析結(jié)果統(tǒng)計(jì)，年齡、腫瘤直徑和放療情況與乳腺癌患者內(nèi)分泌治療耐藥無相關(guān)性；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、規(guī)范性化療完成情況和表皮生長因子受體2表達(dá)情況與乳腺癌患者內(nèi)分泌治療耐藥存在相關(guān)性；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、未完成規(guī)范性化療、表皮生長因子受體2表達(dá)陽性是乳腺癌患者內(nèi)分泌治療耐藥的影響因素，見表2。

表2  雌激素受體表達(dá)情況與臨床因素的Cox多因素分析結(jié)果統(tǒng)計(jì)

3  討論

近年來，乳腺癌的臨床診斷與治療水平不斷提升，使得患者可以獲得較好的預(yù)后，但是仍存在較高的死亡率，需進(jìn)一步探索其臨床治療的可靠療法。乳腺癌屬于激素依賴型惡性腫瘤，內(nèi)分泌治療對于抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移具有重要意義，但是部分患者內(nèi)分泌治療后仍出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，甚至死亡等情況，稱之為內(nèi)分泌治療耐藥，臨床治療較為棘手，有必要深入探明其作用機(jī)制^[5]。

他莫昔芬等藥物是乳腺癌內(nèi)分泌治療的常用藥物，具有擬雌激素作用，競爭性與雌激素受體結(jié)合，從而通過抑制雌激素作用，而達(dá)到控制腫瘤生長的目的^[6-7]。雌激素受體α是乳腺癌內(nèi)分泌治療療效評估的重要指標(biāo)，但是近年來研究也發(fā)現(xiàn)雌激素受體β也與乳腺癌內(nèi)分泌治療存在密切聯(lián)系^[8-9]。雌激素受體β相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示，表達(dá)陽性者乳腺癌內(nèi)分泌治療相對較好，耐藥性相對較低，但是其具體聯(lián)系上不明確^[10-12]。為此，本研究選擇80例耐藥患者進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雌激素受體β陽性表達(dá)17例（21.25%），陰性表達(dá)63例（78.75%），可知內(nèi)分泌治療耐藥者以雌激素受體β陰性者為主。同時(shí)，進(jìn)一步分析不同雌激素受體β表達(dá)情況患者的臨床因素差異發(fā)現(xiàn)，在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況方面，雌激素受體β表達(dá)陽性者（88.24%）占比顯著高于陰性者（47.62%）；在1～4個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況方面，雌激素受體β表達(dá)陽性者（5.88%）占比顯著低于陰性者（26.98%）；在5個(gè)以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況方面，雌激素受體β表達(dá)陽性者（5.88%）占比顯著低于陰性者（25.40%）；在未完成規(guī)范化療方案患者中，雌激素受體β表達(dá)陽性者（64.41%）占比顯著低于陰性者（92.63%）；在完成規(guī)范化療方案患者中，雌激素受體β表達(dá)陽性者（35.29%）占比顯著高于陰性者（7.94%），可知淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和未完成規(guī)范化療方案患者中雌激素受體陰性者占比較高。

此外，在表皮生長因子受體2表達(dá)陽性患者中方面，雌激素受體β表達(dá)陽性者（70.59%）占比顯著高于陰性者（46.03%），且在表皮生長因子受體2表達(dá)陰性患者中方面，雌激素受體β表達(dá)陽性者（29.41%）占比顯著低于陰性者（53.97%），可知表皮生長因子受體2表達(dá)陽性患者中，雌激素受體β表達(dá)陰性者占比較高，提示兩者存在一定聯(lián)系。為此，本研究對雌激素受體表達(dá)情況與臨床因素的Cox多因素分析結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡、腫瘤直徑和放療情況與乳腺癌患者內(nèi)分泌治療耐藥無相關(guān)性，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、規(guī)范性化療完成情況和表皮生長因子受體2表達(dá)情況與乳腺癌患者內(nèi)分泌治療耐藥存在相關(guān)性，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、未完成規(guī)范性化療、表皮生長因子受體2表達(dá)陽性是乳腺癌患者內(nèi)分泌治療耐藥的影響因素，但是各因素的作用機(jī)制有待進(jìn)一步分析。

綜上所述，雌激素受體β的表達(dá)情況與乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥存在一定相關(guān)性，同時(shí)也影響多臨床因素，其陰性表達(dá)對于患者內(nèi)分泌治療較為不利。

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