【編者按】出生缺陷是指嬰兒出生前發(fā)生的身體結構、功能和代謝異常，是導致早期流產(chǎn)、死胎、圍產(chǎn)兒死亡、嬰幼兒死亡和先天殘疾的主要原因。出生缺陷影響人口素質和群體健康，我國出生缺陷發(fā)生率約為5.6%，出生缺陷是我國乃至全球共同關注的重大公共衛(wèi)生問題。

我國實施出生缺陷的三級預防策略，不斷加強有關措施，提高監(jiān)測水平，取得明顯成效。無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測（NIPT）是通過抽取孕婦的外周血來篩查胎兒染色體非整倍體的技術，避免了侵入性檢測的風險，目前已成為產(chǎn)前篩查的關鍵方法。婦產(chǎn)科在線有幸邀請到南昌大學第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科產(chǎn)科副主任，產(chǎn)前診斷中心副主任賀曉菊，分享江西省出生缺陷預防措施及NIPT的有關經(jīng)驗和看法。

深入落實出生缺陷三級預防措施，江西省出生缺陷防治工作成效顯著

我國實施出生缺陷的三級預防策略，分別在孕前、產(chǎn)前和新生兒期三個關口進行預防，以最大限度降低出生缺陷發(fā)生率。一級預防是指孕前干預，防止出生缺陷兒的發(fā)生。二級預防是產(chǎn)前干預，包括產(chǎn)前篩查、診斷及可能的宮內干預。三級預防是產(chǎn)后干預，包括早期診斷和早期治療，防止嚴重的致殘。

江西省高度重視出生缺陷防治工作，初步建成包括婦幼保健機構、綜合醫(yī)院、婦女兒童?？漆t(yī)院、基層醫(yī)療衛(wèi)生機構在內的出生缺陷綜合防治體系，同時不斷加強出生缺陷三級預防措施，提高監(jiān)測水平，出生缺陷防治工作取得了明顯成效。截至2020年底，江西省嬰兒死亡率、五歲以下兒童死亡率，分別從2010年的11.76‰、17.69‰下降到4.23‰、6.64‰，實現(xiàn)了《中國婦女發(fā)展綱要(2011－2020年)》、《中國兒童發(fā)展綱要(2011－2020年)》和《江西省衛(wèi)生與健康事業(yè)發(fā)展“十三五”規(guī)劃》確定的目標。

進入十四五期間，健康優(yōu)先的戰(zhàn)略地位更加突出，健康江西行動成效顯著。

江西省高度重視婦幼健康服務體系建設，健全出生缺陷綜合防治網(wǎng)絡，推進優(yōu)生優(yōu)育全程服務，落實出生缺陷三級預防措施，包括構建覆蓋城鄉(xiāng)居民，涵蓋孕前、孕期、新生兒各階段的出生缺陷防治體系，不斷擴大婚前醫(yī)學檢查、孕前優(yōu)生健康檢查的覆蓋面，逐步將其納入基本醫(yī)療保障。提高產(chǎn)前篩查服務的覆蓋面和產(chǎn)前診斷水平，健全產(chǎn)前篩查服務網(wǎng)絡。提高孕期出生缺陷的發(fā)現(xiàn)率，開展新生兒疾病篩查、診斷和治療。加強出生缺陷防治知識的宣傳力度，提高目標人群出生缺陷防治知識的知曉率。提升各級婦幼健康服務能力，支持各級婦幼保健機構、婦產(chǎn)醫(yī)院和綜合醫(yī)院的婦產(chǎn)科建設，提升服務品質。深入實施母嬰安全五項制度，啟動實施母嬰安全行動提升計劃，保障兒童健康。開展妊娠風險篩查，著力加強各級危重孕產(chǎn)婦和新生兒救治中心的建設與管理。健全出生缺陷防治網(wǎng)絡，切實落實三級預防措施，努力為群眾提供“懷得上，孕得優(yōu)，生得安，育得好”的生育全程優(yōu)質服務。

拓展性NIPT助力出生缺陷精準防控，把握產(chǎn)前篩查的關鍵一環(huán)

產(chǎn)前篩查是預防出生缺陷非常重要的關卡，也是孕期必做的檢測項目，是通過簡便、經(jīng)濟和減少創(chuàng)傷的檢測方法，從孕婦群體中發(fā)現(xiàn)某些先天性缺陷和遺傳性疾病，從而進一步診斷和治療，減少出生缺陷的發(fā)生。

根據(jù)篩查方法的不同，可以將產(chǎn)前篩查分為三大類。

第一類是血清學篩查，也稱唐氏篩查。通過檢測母體血清中妊娠相關血漿蛋白A（PAPP-A），游離β-hCG、甲胎蛋白（AFP）、以及游離雌三醇等血清學指標，并結合孕婦的孕周、年齡、體重等綜合計算發(fā)病風險，篩選出高危孕婦。有早期聯(lián)合篩查、中期篩查、序貫篩查、整合篩查等。

第二類是無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（NIPT）。通過測序技術并結合生物信息分析，對孕婦外周血中的胎兒游離DNA片段檢測，以評估胎兒罹患常見染色體非整倍體疾病的風險。

第三類是基于超聲檢查的產(chǎn)前篩查。通過超聲對胎兒體表及內臟的大體結構進行系統(tǒng)觀察，從而發(fā)現(xiàn)胎兒是否存在結構異?；蚱渌南忍旎?。

其中，NIPT主要針對21/18/13-三體篩查，具有極高的準確性，對21-三體的檢出率甚至可以達到99%，假陽性率約為0.2%。相較于血清學篩查，NIPT的檢出率、陽性率、陽性預測值有顯著的優(yōu)勢，被稱為最接近診斷水平的篩查技術。

然而，在所有胎兒中，21/18/13-三體發(fā)病率僅有0.17%，約占出生缺陷胎兒總數(shù)的4%，其他常染色體數(shù)目異常、性染色體數(shù)目異常以及致病性染色體微缺失微重復綜合征等遺傳因素也會引起出生缺陷。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，性染色體數(shù)目異常的總發(fā)病率約為0.41%，其他常染色體的總發(fā)病率為0.33%，而致病性染色體微缺失微重復綜合征的總發(fā)病率為0.15%~0.17%，三者總發(fā)病率大約是0.89%，遠遠高于21/18/13-三體的發(fā)病率。因此，將目標疾病拓展到除21/18/13-三體之外的染色體異常，具有重要意義。

由此，拓展性無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（NIPT）應運而生。

拓展性NIPT是傳統(tǒng)NIPT的迭代升級，將檢測疾病的種類從常規(guī)的21/18/13-三體異常擴展到幾十種甚至上百種非整倍體綜合征和染色體微缺失微重復綜合征疾病，大大提高臨床重要染色體結構畸變的檢出率。到目前為止，拓展性NIPT在國內的實踐已經(jīng)可以篩查出如22q11.2缺失綜合征（DiGeorge綜合征）、貓叫綜合征、Prader-Willi綜合征（PWS，小胖威利綜合征）、1p36缺失綜合征等罕見的染色體疾病。

針對致病性拷貝數(shù)變異（pCNV）的產(chǎn)前篩查，拓展性NIPT積累了大量的臨床數(shù)據(jù)和應用經(jīng)驗。數(shù)據(jù)表明，拓展性NIPT對一定片段大小、一定區(qū)域的pCNV具有良好的篩查效果，在篩查胎兒基因組疾病方面已具備臨床應用的可行性。而大多pCNV無法通過唐氏篩查、超聲和傳統(tǒng)NIPT等常規(guī)手段檢測出來，因此，基于拓展性NIPT進行pCNV的檢測具有很高的臨床價值，可以提高產(chǎn)前篩查的效能，提高胎兒嚴重遺傳病的檢出率，減少缺陷患兒出生。

目前，拓展性NIPT結合超聲檢查是臨床檢測胎兒異常較為全面的一種產(chǎn)前篩查方式，可以減少不必要的侵入性診斷，對于出生缺陷的防控有重大的意義，在篩查胎兒染色體病方面具備臨床應用的可行性。

高齡孕婦增加為出生缺陷防控帶來新的挑戰(zhàn)，推薦進行拓展性NIPT評估風險

拓展性NIPT適用于以下幾種情況，孕婦血清學篩查臨界風險、有介入性產(chǎn)前診斷禁忌癥、多次不良孕產(chǎn)史或孕20+6周以上已經(jīng)錯過血清學篩查的最佳時間，但要求評估21/18/13-三體綜合征的風險以及胎兒基因組疾病風險的孕婦。

近年來，隨著三孩政策的落地和初婚初育年齡的增加，高齡孕婦、多產(chǎn)次孕婦數(shù)量明顯增加，約占15%甚至更高。高齡孕婦生育染色體異?；純猴L險增加，以往研究結果顯示，40歲女性妊娠后發(fā)生染色體異常的概率為1/50，43歲以上女性妊娠后發(fā)生染色體異常的概率為1/20，為出生缺陷防控帶來新的挑戰(zhàn)。

我國一般將35周歲以上的孕婦人群定義為高齡孕婦。根據(jù)現(xiàn)行的《中華人民共和國母嬰保健法實施辦法》和《產(chǎn)前診斷技術管理辦法》的內容，均建議對預產(chǎn)期年齡超過35周歲的孕婦進行產(chǎn)前診斷。但臨床實際情況多樣、復雜，一些高齡孕婦懷孕很艱難，有多次流產(chǎn)史或通過輔助生殖助孕的妊娠者，不愿意或不適合進行有創(chuàng)產(chǎn)前診斷，可以推薦其進行拓展性NIPT以評估胎兒染色體異常的風險。

高齡孕婦進行拓展性NIPT之前，應接受全面的遺傳咨詢，明確以下情況并知情同意。第一，孕婦年齡大于35周歲屬于產(chǎn)前診斷的適應證，孕婦自愿同意進行產(chǎn)前篩查。第二，告知孕期應該進行胎兒唐氏綜合征等常見染色體異常的篩查和診斷，介紹相關疾病的主要表現(xiàn)、發(fā)生原因、發(fā)生率以及相應的產(chǎn)前篩查和診斷的流程。第三，詳細告知拓展性NIPT的檢出率、假陽性率、費用、出具報告周期，并提出相應的建議。第四，告知拓展性NIPT是產(chǎn)前篩查技術，不是產(chǎn)前診斷技術，只評估胎兒異常的風險，如果結果顯示高風險，后續(xù)仍需要進行有創(chuàng)的產(chǎn)前診斷，這一點很重要。第五，簡要介紹產(chǎn)前診斷和篩查的不同點，以及產(chǎn)前診斷的過程，相應的獲益以及風險。第六，告知即使拓展性NIPT評估為低風險，也不能完全除外胎兒罹患目標疾病的可能，還需要結合后續(xù)的產(chǎn)前診斷結果，特別是中孕期超聲檢查的結果。第七，回答孕婦及其配偶關于產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷的相關問題，簽署知情同意書。

產(chǎn)前是篩查和阻斷的唯一節(jié)點，單基因遺傳病NIPT成為熱點話題

除染色體異常外，單基因遺傳病也是造成出生缺陷的主要遺傳因素。單基因病是指由一對等位基因控制的疾病或臨床病理表現(xiàn)。根據(jù)致病基因所在染色體的不同可分為常染色體遺傳病、性染色體遺傳病和線粒體遺傳病。根據(jù)致病基因表現(xiàn)型的不同可將單基因病分為顯性遺傳病和隱性遺傳病。已知的單基因病有8000多種，所有出生人口單基因病的發(fā)病率約為1%，其中約80%為新發(fā)變異。新發(fā)突變并非父母遺傳導致，無法通過孕前攜帶者篩查進行檢出，產(chǎn)前是篩查、阻斷的唯一時間節(jié)點。因此，針對遺傳病高風險孕婦開展全面無創(chuàng)產(chǎn)前篩查，無疑是未來的發(fā)展方向。

但由于單基因病種類繁多，大多罕見，因此僅篩查個別疾病的臨床效益并不高，對發(fā)病率高表現(xiàn)嚴重的幾種或多種單基因顯性遺傳病進行組合篩查逐漸成為共識。

在常染色體顯性遺傳病診斷中，軟骨發(fā)育不全是首個進入NIPT臨床實踐的單基因病，此外，強直性肌營養(yǎng)不良、亨廷頓病等疾病的NIPT篩查也取得成功。現(xiàn)行的單基因病NIPT多是通過多重數(shù)字PCR技術進行單基因病多位點的檢測，但絕大多數(shù)單基因顯性遺傳病以新發(fā)突變?yōu)橹?，極少存在非常明確的突變位點。因此，固定位點的檢測往往會漏檢或者漏診，單基因病篩查需要覆蓋致病基因全部功能區(qū)，因此，靶向捕獲高通量測序是最優(yōu)的檢測方案。

對于常染色體隱性遺傳病或者X連鎖隱性遺傳病，由于母親是雜合子攜帶者，其NIPT篩查相較于顯性遺傳病新發(fā)突變的篩查難度更大。若采用單倍型基因分析，需要分析大量親本的SNP數(shù)據(jù)以揭示其單倍型，并量化母體血液中的等位基因比率。若基于三代測序技術，則不需要分析父母的單倍型，能夠直接獲得胎兒的單倍型，從技術上攻克隱性單基因病NIPT篩查的難關。

此外，有研究表明，對孕婦外周血游離DNA進行全基因組測序，可以發(fā)現(xiàn)全基因組范圍內的染色體異常，提供更多的篩查結果，有助于提高胎兒染色體異常的檢出率。基于高深度全基因組測序的NIPT檢測染色體微重復微缺失的陰性預測值可以達到99.9%，然而該技術目前還不具備臨床適用性，但隨著測序技術的發(fā)展，我相信基于高深度全基因組測序的NIPT會到來。

總的來說，產(chǎn)前篩查對出生缺陷防控具有重要意義。拓展性NIPT是通過二代測序技術評估胎兒染色體異常的風險，無創(chuàng)且相對安全、準確，篩查病種廣，受到醫(yī)生和患者的認可，成為產(chǎn)前篩查的重要手段。然而，基于二代測序的拓展性NIPT仍然有其局限性，包括檢測周期較長，費用較高，存在假陽性和假陰性結果，當檢出臨床意義不明確的微缺失微重復綜合征時，會增加臨床醫(yī)生的遺傳咨詢難度。但隨著測序技術的發(fā)展和更多臨床數(shù)據(jù)的積累，相信未來NIPT的檢測技術會更加成熟，檢測結果更加準確，檢測費用降低，報告周期縮短，造福廣大醫(yī)生和患者。

【專家簡介】

賀曉菊，復旦大學婦產(chǎn)科學博士、主任醫(yī)師、碩士研究生導師。南昌大學第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科產(chǎn)科副主任，產(chǎn)前診斷中心副主任。江西省醫(yī)學會醫(yī)學遺傳學分會第八屆委員會副主任委員，江西省醫(yī)學會圍產(chǎn)醫(yī)學分會第七屆常委，第一屆江西省醫(yī)學會圍產(chǎn)醫(yī)學分會產(chǎn)房安全與助產(chǎn)學組副組長，江西省醫(yī)學會婦科學分會第十屆委員會委員，江西省研究型醫(yī)院學會圍產(chǎn)醫(yī)學分會第一屆委員會常務委員，江西省研究型醫(yī)院學會中西醫(yī)結合婦產(chǎn)科分會委員，中國優(yōu)生科學協(xié)會婦兒臨床分會委員，中國婦幼保健協(xié)會母胎醫(yī)學分會委員，江西省免疫學會第三屆理事會理事，江西省婦幼保健與優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會盆底康復專業(yè)第一屆委員會常務委員，江西省婦幼保健與優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會母胎醫(yī)學專業(yè)第一屆委員會副主任委員。

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