RSA的規(guī)范化診治是生殖健康領(lǐng)域的重要問題，2020年11月更新了《自然流產(chǎn)診治中國專家共識》，旨在為臨床醫(yī)師在自然流產(chǎn)和RSA的診療實踐中做出合理決策提供參考。然而，此專家共識中推薦的部分觀點仍為初步認識，尚需更有力的循證醫(yī)學證據(jù)予以驗證。

目前，RSA的病因和機制較前有了更深入的研究，根據(jù)目前的研究成果，發(fā)現(xiàn)在已知的病因當中，胚胎染色體異常仍然是導致RSA的最常見原因。

研究顯示，流產(chǎn)物染色體異常發(fā)生率超過50%。在母體病因中，自身免疫因素占比第一（約30%），血栓前狀態(tài)占比第二（15%~30%）。既往認為，導致RSA的病因如生殖道解剖異常、內(nèi)分泌異常及感染因素占比相對較少。

此外，仍有相當大比例的流產(chǎn)原因不明，在我國原因不明RSA（Unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）也被稱為“同種免疫型RSA”，認為其與母胎免疫耐受失衡有關(guān)，建議臨床病因篩查中，排除各種非免疫因素和自身免疫因素后的RSA，應當考慮是否與同種免疫有關(guān)。

國際上一般將排除各種已知病因的RSA稱為URSA。由此可見，國內(nèi)外對URSA的定義還存在差異。近年來，隨著對疾病研究的深入，越來越多既往未被認識的致病因素得以發(fā)現(xiàn)和確認，真正意義上URSA的比例將逐漸縮小。

血栓前狀態(tài)（易栓癥）根據(jù)發(fā)病原因分為遺傳性和獲得性兩種。遺傳性血栓前狀態(tài)是指各種抗凝血因子或纖溶活性基因缺陷而導致易于血栓形成的一類遺傳性疾病。  

遺傳性血栓前狀態(tài)與深靜脈血栓及妊娠中晚期胎兒丟失關(guān)系密切，與早期RSA關(guān)系尚不確定。獲得性血栓前狀態(tài)主要包括抗磷脂綜合征、獲得性高同型半胱氨酸血癥以及各種易于導致血栓形成的結(jié)締組織病等，其動靜脈血栓都可能發(fā)生，應聯(lián)合使用低分子肝素和低劑量阿司匹林。

2018年，中國專家根據(jù)國內(nèi)外研究進展，結(jié)合我國的實際情況，制定了《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》，為存在血栓前狀態(tài)的RSA患者的用藥劑量、療程、監(jiān)測等方面提供了較規(guī)范的參考。

自身免疫異常與RSA的關(guān)系已得到很多證據(jù)的支持。對于RSA患者，目前所有國際指南和共識都推薦常規(guī)進行抗磷脂抗體的篩查，多數(shù)指南推薦進行抗核抗體譜的篩查。

抗磷脂綜合征（Antiphospholipid syndrome，APS）是一種系統(tǒng)性自身免疫疾病，是以血栓形成和/或病理妊娠為主要臨床特征，以及實驗室檢查持續(xù)性抗磷脂抗體陽性的一組癥候群。以血栓形成為主要臨床表現(xiàn)時稱為血栓性APS，以病理妊娠為主要臨床特征時稱為產(chǎn)科APS（Obstetric APS，OAPS）。OAPS中，又分為典型OAPS和非典型OAPS。典型OAPS是至少具有1項病理妊娠的臨床標準和1項實驗室標準的APS，非典型OAPS是指APS診斷標準中僅符合臨床標準或?qū)嶒炇覙藴实腛APS。

目前，OAPS的診斷和治療存在諸多爭議，認識不足與過度診療現(xiàn)象共存，2020年8月中華醫(yī)學會圍產(chǎn)醫(yī)學分會制定了《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》，為規(guī)范OAPS的臨床管理提供指引。需要強調(diào)的是，OAPS的識別與干預不是單純的產(chǎn)科問題，應當由有經(jīng)驗的產(chǎn)科醫(yī)生和風濕免疫科醫(yī)生共同管理。

近年來，免疫抑制劑在婦產(chǎn)科及生殖領(lǐng)域的應用越來越廣泛，尤其是RSA合并風濕免疫病患者的防治方面療效肯定，在反復種植失敗、反復生化妊娠的治療方面也取得了一定的療效，但由于缺乏相應的規(guī)范，過度治療、超適應證使用等現(xiàn)象普遍存在。

為了進一步規(guī)范免疫抑制劑的使用，2020年7月風濕免疫學、婦產(chǎn)科學、生殖免疫學及生殖醫(yī)學專家共同討論，制定了《復發(fā)性流產(chǎn)合并風濕免疫病免疫抑制劑應用中國專家共識》，旨在為醫(yī)師在臨床實踐中做出合理決策提供參考。妊娠期可以安全使用的免疫抑制劑包括羥氯喹、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、他克莫司、環(huán)孢素等，應使用循證醫(yī)學證明有效的藥物。

應重視藥物的安全性和可能帶來的潛在風險，如對胎兒的安全性、母親近期和遠期的不良反應，如機會感染、腫瘤發(fā)生、原有傳染性疾病的復發(fā)風險等。在RSA合并常見風濕免疫病患者中，如合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus  erythematosus，SLE）、干燥綜合征（Sjogren’s syndrome，SS）和未分化結(jié)締組織病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）患者中，使用免疫抑制劑治療是必需的，常用的免疫抑制劑包括羥氯喹、糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司、靜脈注射免疫球蛋白等；在RSA合并APS的患者中，單純的抗凝治療和抗血小板治療者仍然會有20%~30%再次發(fā)生妊娠丟失，仍需考慮添加免疫抑制劑治療，如羥氯喹和糖皮質(zhì)激素等。

母胎免疫耐受的形成依賴于母胎界面多種細胞間復雜的交互對話網(wǎng)絡(luò)，這些細胞之間的正常交互對話將產(chǎn)生有利于胚胎種植和生長發(fā)育的免疫微環(huán)境，結(jié)果表現(xiàn)為妊娠免疫耐受，反之，則可能導致母胎免疫耐受失衡，最終引發(fā)流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。

迄今為止，這種免疫耐受的形成機制和URSA的病因和發(fā)病機制尚未完全闡明。2017年，歐洲人類生殖與胚胎學學會（ESHRE）指南不推薦對RSA婦女進行外周血淋巴細胞亞群及細胞因子譜檢測，不推薦對RSA患者進行HLA多態(tài)性檢測。

目前，針對同種免疫型RSA的治療方法包括如抗凝及抗血小板治療、免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、靜脈輸注免疫球蛋白、靜脈輸注脂肪乳、生物制劑、粒細胞集落刺激因子等，但均為試驗性或經(jīng)驗性治療，尚缺乏大樣本、多中心的隨機對照研究證實其有效性，用藥前應充分告知患者可能存在的風險。

例如，目前針對URSA的封閉抗體治療（LIT）和靜脈使用丙種球蛋白（IVIG）治療仍存在較大爭議。2017年，ESHRE指南認為，LIT和IVIG的有效性和安全性缺乏循證醫(yī)學的支持，不推薦使用LIT和IVIG作為URSA的常規(guī)治療，但國內(nèi)臨床工作經(jīng)驗表明，LIT和IVIG能改善URSA患者的妊娠結(jié)局。對于已經(jīng)排除各種明確致病因素，考慮同種免疫紊亂，尤其是存在封閉抗體陰性和NK細胞數(shù)量、活性升高者，可考慮給予LIT或靜脈注射IVIG治療。

生殖道解剖異常是指由于各種因素所致的子宮解剖形態(tài)破壞，包括先天性子宮發(fā)育異常和獲得性子宮結(jié)構(gòu)異常，是最早發(fā)現(xiàn)的導致RSA的病因。在RSA患者中子宮結(jié)構(gòu)異常的發(fā)生率約為19%，顯著高于普通人群（4.3%~6.7%）。

由于子宮結(jié)構(gòu)異常影響或破壞了患者的生育功能和生理功能，均應積極進行手術(shù)干預。近年來研究發(fā)現(xiàn)，肌壁間肌瘤即使不突向?qū)m腔壓迫子宮內(nèi)膜，仍有較高自然流產(chǎn)率發(fā)生。參考我國專家共識，對于直徑大于4 cm、未改變宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤、有生育要求的患者孕前可行手術(shù)切除。對引起臨床癥狀的宮腔粘連，特別是影響生育者均應實施手術(shù)矯治。有癥狀的縱隔子宮、雙角子宮、單角子宮均應在排除其他導致RSA的因素后選擇手術(shù)治療。

內(nèi)分泌因素包括甲狀腺功能異常、高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征及代謝異常、糖尿病、黃體功能不全等。然而，現(xiàn)有的研究對內(nèi)分泌因素與RSA之間的關(guān)系提出了質(zhì)疑。甲狀腺功能異常方面，現(xiàn)有許多研究結(jié)果相互矛盾，如有研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲狀腺功能減退是妊娠20周前流產(chǎn)的一個危險因素，早期治療可以明顯降低流產(chǎn)率，但也有研究認為邊緣型亞臨床甲狀腺功能減退組（定義為2.5 mU/L＜促甲狀腺素≤4.5 mU/L）再次妊娠流產(chǎn)率（＜22周）高于正常組，但差異無統(tǒng)計學意義。

再如，在妊娠期中期接受甲狀腺素治療的TPOAb陽性和TSH水平超過3 mU/L的婦女，其不良事件發(fā)生率較低，但也有研究認為TPOAb陰性和 陽性的婦女流產(chǎn)率無統(tǒng)計學差異。

雖然這些結(jié)果互相矛盾，但是大多數(shù)學者均支持甲狀腺功能與RSA存在關(guān)聯(lián)這一觀點，但仍需進一步的研究來探索。在高泌乳素血癥（HPRL）方面，目前的研究結(jié)果仍存在矛盾，如有研究認為，HPRL會導致流產(chǎn)；也有研究認為，低基礎(chǔ)血清PRL同樣與不明原因RSA婦女在隨后妊娠時的流產(chǎn)風險增加有關(guān)；還有小樣本研究顯示，巨泌乳素瘤患者剛確診妊娠即停藥與妊娠期持續(xù)用藥兩組之間的流產(chǎn)率無統(tǒng)計學差異。由于目前研究尚存在矛盾，且正常妊娠時PRL可增高10倍左右，ESHRE建議在沒有其他臨床證據(jù)支持下，不盲目檢測RSA患者的PRL水平。

感染因素與流產(chǎn)有一定關(guān)系，能夠造成菌血癥或病毒血癥的嚴重感染均可引起偶發(fā)性流產(chǎn)，但與RSA的關(guān)系相對較少。生殖道各種病原體感染及TORCH與RSA雖有一定關(guān)系，但不一定存在因果關(guān)系，不推薦對RSA患者進行常規(guī)TORCH篩查。

總之，RSA病因機制復雜，不同機制各自獨立又互相影響，我們目前的研究對其認識可能仍極為有限，尤其是同種免疫型RSA方面，亟待更進一步的基礎(chǔ)研究，爭取在研究方法上有所創(chuàng)新、在機制研究上有所進展，以期為RSA的診斷和治療提供更多的參考。另外，我國人口基數(shù)大，RSA患者眾多，病例種類豐富，樣本量大，對現(xiàn)有臨床資料積極進行整理分析，開展全國多中心高質(zhì)量的臨床研究，可能會對RSA的診治提供巨大幫助。最后，RSA的診治存在圍產(chǎn)醫(yī)學、婦科學、生殖醫(yī)學、風濕免疫學等多個學科交叉內(nèi)容，施治時應注意多學科合作，以更好地為患者提供規(guī)范化、個體化的治療方案。

張建平，教授，主任醫(yī)師，博士生導師，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院婦產(chǎn)科副主任、產(chǎn)科主任，兼任世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會圍產(chǎn)醫(yī)學專業(yè)委員會會長、中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科學組成員、中國優(yōu)生科學學會常務(wù)理事，還擔任《中華產(chǎn)科急診電子雜志》副主編、《中華婦產(chǎn)科雜志》等十余本雜志編委。主要研究領(lǐng)域為生殖免疫學和圍產(chǎn)醫(yī)學，尤其致力于復發(fā)性流產(chǎn)、試管嬰兒多次失敗及不明原因不孕的研究和診療工作。

聲明：本文由婦產(chǎn)科在線獨家采編，經(jīng)專家審閱后發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)謝絕轉(zhuǎn)載！