01婦產(chǎn)科在線：首先感謝孔北華教授和各位老師百忙之中抽出時(shí)間參加我們卵巢癌e站超級(jí)訪問(wèn)欄目的采訪。卵巢癌是威脅女性生命健康的一大殺手，手術(shù)+化療一直是其治療的基石，但治療后易復(fù)發(fā)易轉(zhuǎn)移是該疾病最可怕的地方。PARP抑制劑維持治療是延緩復(fù)發(fā)的重要手段，《卵巢癌PARP抑制劑臨床應(yīng)用指南》是中國(guó)第一部關(guān)于PARP抑制劑臨床應(yīng)用指南，您做為執(zhí)筆人之一，請(qǐng)您談?wù)剬戇@個(gè)指南的初衷，并為大家介紹一下指南中對(duì)尼拉帕利維持治療的推薦（適用人群、使用時(shí)機(jī)、劑量等）。

孔北華教授：PARP抑制劑的問(wèn)世和臨床應(yīng)用是卵巢癌治療史上的一次革命。NCCN指南已經(jīng)對(duì)PARP抑制劑在卵巢癌維持治療中的應(yīng)用做了相關(guān)推薦，國(guó)內(nèi)也開始廣泛使用，但基于中國(guó)卵巢癌治療的臨床實(shí)際情況，包括患者的體質(zhì)狀況、發(fā)病情況、經(jīng)濟(jì)狀況等，國(guó)內(nèi)的專家和同行對(duì)NCCN指南推薦尚存有不同的看法，如中國(guó)的適用人群如何界定、有哪些毒副反應(yīng)、如何有效防治毒副反應(yīng)的發(fā)生等，亟需制定一個(gè)適合中國(guó)國(guó)情的指南，為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)組織撰寫《卵巢癌PARP抑制劑臨床應(yīng)用指南》。

在指南制定時(shí)，專家組在NCCN指南制定的分層依據(jù)的基礎(chǔ)上，超前性的把HRD作為分層的依據(jù)之一。目前相關(guān)的PARP抑制劑臨床試驗(yàn)，結(jié)合不同的腫瘤生物標(biāo)記物——BRCA1/2基因和/或HRD狀態(tài)，進(jìn)行分層，觀察其臨床治療療效，為卵巢癌個(gè)體化臨床治療提供依據(jù)。在《卵巢癌PARP抑制劑臨床應(yīng)用指南》中超前性的把HRD分層作為重要推薦依據(jù)，有助于推動(dòng)我國(guó)卵巢癌HRD狀態(tài)檢測(cè)的發(fā)展。

《指南》中結(jié)合HRD狀態(tài)和BRCA1/2基因給出相應(yīng)的PARP抑制劑應(yīng)用意見(jiàn)：不論是一線維持治療還是二線維持治療，尼拉帕利維持治療用于晚期卵巢癌為全人群推薦。

?在卵巢癌的一線維持治療方面

?對(duì)于含鉑化療方案達(dá)到CR或PR的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的二線維持治療，原則上均推薦尼拉帕利、奧拉帕利和盧卡帕利維持治療，根據(jù)NOVA研究結(jié)果，推薦尼拉帕利用于全人群的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的維持治療，并按獲益程度的不同，推薦級(jí)別亦不同，對(duì)BRCA突變患者和BRCA野生型/HRD陽(yáng)性患者為1類推薦，對(duì)BRCA野生型/ HRD陰性患者為2B類推薦。

總之，多個(gè)國(guó)外指南均推薦尼拉帕利用于晚期卵巢癌患者的維持治療，且多個(gè)國(guó)際的多中心III期臨床研究均證實(shí)，不同生物標(biāo)志物狀態(tài)的卵巢癌患者均可從尼拉帕利維持治療中獲益。

卵巢癌全人群患者之所以能從尼拉帕利中獲益，是因?yàn)槠洫?dú)特的藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)。尼拉帕利對(duì)PARP的捕獲強(qiáng)于其它PARP抑制劑，有利于其在BRCAwt患者中發(fā)揮良好抗腫瘤的療效。從PK/PD的角度來(lái)說(shuō)，尼拉帕利在BRCA2突變/BRCA野生型的卵巢癌PDX模型中均顯示出良好的抗腫瘤活性。另外，尼拉帕利的生物利用度高達(dá)73%，更容易被吸收；且半衰期長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)，只需一天口服一次，患者服用方便，服藥依從性提高；其代謝酶獨(dú)特，不是常見(jiàn)的CYP，而是羧酸酯酶，因此，與很多藥物之間沒(méi)有相互作用和交互影響。

關(guān)于尼拉帕利的應(yīng)用劑量，根據(jù)NOVA研究和PRIMA研究，初始劑量為300mgQD時(shí)雖然其毒副反應(yīng)比其它細(xì)胞毒性藥物、化療藥物低，但仍有部分血液學(xué)和非血液學(xué)毒性事件發(fā)生，經(jīng)個(gè)體化調(diào)整劑量后，可在確保療效的同時(shí)減輕不良反應(yīng)，并降低患者不良反應(yīng)的發(fā)生率。因此，當(dāng)患者基線體重≥ 77kg且血小板計(jì)數(shù)≥150×10^9/L時(shí)，初始劑量為常規(guī)用藥劑量，即300mgQD。當(dāng)患者體重＜77kg或者血小板計(jì)數(shù)＜150×10^9/L時(shí)，根據(jù)個(gè)體化用藥原則，特別根據(jù)在中國(guó)開展的NORA研究的結(jié)果，推薦尼拉帕利口服劑量調(diào)整為200mg QD。中國(guó)卵巢癌患者的體重很少有超過(guò)77kg，NORA研究表明根據(jù)體重和血小板基線指標(biāo)進(jìn)行調(diào)整的個(gè)體化起始劑量不僅從很大程度上降低了不良反應(yīng)，尤其是血液學(xué)毒性，且并不會(huì)降低其療效，而200mg QD的初始劑量服用方法也更加適用于中國(guó)患者。

02婦產(chǎn)科在線：臨床上有許多患者因復(fù)發(fā)次數(shù)較多，逐漸對(duì)鉑耐藥，化療不再敏感，對(duì)這類患者，PARP抑制劑還可以使用嗎？表現(xiàn)如何？

孔北華教授：卵巢癌復(fù)發(fā)一直是臨床治療的難點(diǎn)，一旦復(fù)發(fā)患者往往難以治愈。傳統(tǒng)上對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌，首先應(yīng)評(píng)估患者是否還有手術(shù)機(jī)會(huì)，不具備手術(shù)條件的患者，選擇含鉑化療，如果為鉑耐藥患者，則選擇非鉑類藥物化療。PARP抑制劑能否代替化療用于復(fù)發(fā)性卵巢癌呢？

以尼拉帕利為例，單臂、開放標(biāo)簽、II期的臨床試驗(yàn)——QUADRA研究，主要評(píng)估了尼拉帕利單藥治療≥3線化療后復(fù)發(fā)的卵巢癌患者的療效。研究結(jié)果發(fā)表在Lancet Oncology上。

QUADRA研究共入組463例復(fù)發(fā)性高級(jí)別漿液性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。其中，99%的患者治療線數(shù)≥4線，27%的患者治療線數(shù)≥6線，還有將近70%的患者為鉑耐藥或難治性的病例，這些患者是目前臨床上的一個(gè)難治性群體，往往很多藥物難以奏效。歷史數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)治療ORR很難超過(guò)10%，中位OS在5~10個(gè)月左右。QUADRA研究中所有患者均接受過(guò)至少3次或更多次的化療方案，之后患者每天一次300mg尼拉帕利治療，直至疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示，主要終點(diǎn)4-5線HRD陽(yáng)性的鉑敏感復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌的客觀緩解率（ORR）達(dá)到了28%，BRCA突變的患者總生存期（OS）達(dá)到了26個(gè)月，HRD陽(yáng)性的患者為19個(gè)月，HRD陰性或未知突變類型的患者也達(dá)到了16.6個(gè)月，全體4線及以上患者的OS為17.2個(gè)月，可見(jiàn)尼拉帕利單藥治療大大提升了多線復(fù)發(fā)、鉑耐藥或難治性卵巢癌患者的總生存期，這是一個(gè)十分振奮人心的結(jié)果。說(shuō)明對(duì)于多線復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，應(yīng)用尼拉帕利等PARP抑制劑后線治療仍然獲益。

除此之外，基于QUADRA研究，F(xiàn)DA首次將尼拉帕利單藥治療的患者人群從BRCA突變擴(kuò)大到了HRD陽(yáng)性，代替化療藥物用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的后線治療，為更多的患者帶來(lái)了希望。目前在國(guó)內(nèi)，一些正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界的病例，也顯示出，尼拉帕利單藥可使鉑耐藥和難治性的復(fù)發(fā)卵巢癌患者獲益。因此，也期望尼拉帕利在國(guó)內(nèi)也能獲批后線治療適應(yīng)癥，讓更多鉑耐藥、多次復(fù)發(fā)的、難治性的復(fù)發(fā)卵巢癌患者獲益。

03婦產(chǎn)科在線：田媛醫(yī)生您好，首先恭喜您成功晉級(jí)。請(qǐng)您為大家分享一下您所分享的病例中PARP抑制劑的使用思路與所取得的成果。

田媛醫(yī)生：我今天分享的是關(guān)于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者尼拉帕利維持治療的病例。該患者第二次復(fù)發(fā)含鉑化療達(dá)到完全緩解后，遵循國(guó)內(nèi)外主流指南推薦的治療方案，給予口服尼拉帕利維持治療。該病例的主要特點(diǎn)是第一次復(fù)發(fā)治療緩解后沒(méi)有維持治療，第二次復(fù)發(fā)治療緩解后選擇尼拉帕利維持治療，兩次復(fù)發(fā)后的PFS有明顯差異，說(shuō)明PARP抑制劑維持治療對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌是應(yīng)該推廣的規(guī)范化治療。

04婦產(chǎn)科在線：徐敬云醫(yī)生您好，也恭喜您成功晉級(jí)。在本次臨床診療分享賽中，您與其他選手同臺(tái)比拼，并獲得專家的點(diǎn)評(píng)和認(rèn)可，請(qǐng)您分享一下您參加本次活動(dòng)的體會(huì)和感悟。

徐敬云醫(yī)生：本次比賽中，我們充分準(zhǔn)備了參賽病例，并對(duì)最新指南進(jìn)行學(xué)習(xí)和回顧，也從其它病例的討論中歸納總結(jié)了可以汲取的經(jīng)驗(yàn)，給我很多啟發(fā)。首先，卵巢癌的治療一定要是規(guī)范化的治療；其次，在規(guī)范化治療的同時(shí)，也要學(xué)習(xí)最新最前沿的知識(shí)，將最前沿的經(jīng)驗(yàn)和藥物帶給患者，應(yīng)用于臨床；第三，作為醫(yī)生要不斷地學(xué)習(xí)，負(fù)起醫(yī)生的責(zé)任，也對(duì)得起患者的信任。

05婦產(chǎn)科在線：張慶松醫(yī)生您好，同樣作為晉級(jí)選手之一，在本次活動(dòng)中，除了賽事還有精彩的巡講，請(qǐng)您談?wù)劚敬窝仓v對(duì)您今后的臨床實(shí)踐有何指導(dǎo)意義？

張慶松醫(yī)生：首先非常榮幸能有機(jī)會(huì)參加本次比賽并晉級(jí)，也非常感謝再鼎公司為我們提供了這樣一個(gè)學(xué)習(xí)交流的平臺(tái)，也感謝沈院長(zhǎng)在此次活動(dòng)中對(duì)我們的大力指導(dǎo)和幫助。在此次中華醫(yī)學(xué)會(huì)PARP抑制劑指南巡講暨臨床病例分享賽活動(dòng)中，我得以重新學(xué)習(xí)了PARP抑制劑相關(guān)維持治療的指南文獻(xiàn)和治療方法，也有幸通過(guò)各位同道的臨床病例分享，學(xué)習(xí)到許多病例診療的思路和經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于我個(gè)人來(lái)講，這是一次挑戰(zhàn)自我和提升自我的機(jī)會(huì)。對(duì)于我的臨床工作來(lái)講，這次活動(dòng)有十分現(xiàn)實(shí)的指導(dǎo)意義，讓我可以在今后的工作中，給患者提供更多有理可依、有據(jù)可循的診療意見(jiàn)，讓更多卵巢癌患者從中受益。

聲明：本文為婦產(chǎn)科在線原創(chuàng)稿件，經(jīng)專家審閱后發(fā)布，如需轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明來(lái)源。