1.婦產(chǎn)科在線：張教授您好，非常感謝您能接受婦產(chǎn)科在線的專訪。GnRH-a廣泛應(yīng)用于子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥等疾病治療，但隨著GnRH-a帶來的雌激素降低以及骨流失等問題逐漸被認(rèn)識(shí)，反向添加療法得以應(yīng)用。請(qǐng)您為我們分享下，對(duì)處于骨密度增加特殊時(shí)期的青少年內(nèi)異癥患者，在應(yīng)用GnRH-a時(shí)，應(yīng)該采用怎樣的策略？是否可以采用反加療法？

張紹芬教授：青少年內(nèi)異癥患者正處于骨密度增加的特殊時(shí)期，達(dá)到滿意的的庫存骨量，將使其受益終身。采用反加療法對(duì)處于該特殊時(shí)期的青少年內(nèi)異癥患者可以取得較好的效果。

（1）一線治療：復(fù)方口服避孕藥（COC）

Laufer MR 指出大多數(shù)青少年子宮內(nèi)膜異位癥患者的主要治療手段是連續(xù)或周期使用雌、孕激素（復(fù)方口服避孕藥） 。

（2）二線治療：GnRH-a 聯(lián)合反加療法（Add-back therapy）

對(duì)仍然存在疼痛癥狀的患者，GnRH-a同時(shí)進(jìn)行反加治療可以有效緩解癥狀。

由于青少年處于骨密度增加的特殊時(shí)期，應(yīng)用GnRH-a應(yīng)特別慎重。骨量丟失與一些副反應(yīng)問題可以通過反加療法避免。

長期使用GnRH-a會(huì)導(dǎo)致低E2引起的圍絕經(jīng)期癥狀（如潮熱出汗等）以及骨丟失所致的骨質(zhì)疏松，使患者不愿意或不能長期接受GnRH-a治療。根據(jù)“雌二醇治療窗”，促使內(nèi)異灶生長的雌二醇濃度大于穩(wěn)定骨密度所需濃度。反向添加療法基于不同組織對(duì)雌激素敏感性不一致的特性，將雌激素水平維持在既不刺激異位內(nèi)膜生長又不引起圍絕經(jīng)癥狀和骨丟失的水平，可明顯緩解低E2引起的圍絕經(jīng)期癥狀和骨丟失，延長GnRH-a的治療時(shí)間。反向添加藥物中的雌激素劑量不能過高，否則引起內(nèi)膜增生出血、疼痛等而影響GnRH-a治療效果。因此雌激素劑量應(yīng)取得平衡，既能改善癥狀，又不引起骨量丟失。一般認(rèn)為，此“雌二醇治療窗”的閾值應(yīng)為：E2水平146-183pmol/L （40-50 pg/mL） 。詳見 《2015中國子宮內(nèi)膜異位癥指南 》  中華婦產(chǎn)科雜志2015,50（3）161~169。

（3）監(jiān)測(cè)骨密度變化                         

對(duì)于長期應(yīng)用GnRH-a及反加療法的青少年內(nèi)異癥患者，初期6~8個(gè)月的治療后仍應(yīng)嚴(yán)密檢測(cè)骨密度變化，直到16歲后大約每?jī)赡隀z查一次。青少年正處于骨密度增加時(shí)期，還沒有達(dá)到骨峰值，等達(dá)到骨峰值以后，經(jīng)歷一段平臺(tái)期后，到更年期骨密度又會(huì)逐漸下降。所以在青少年骨發(fā)育達(dá)到骨峰值之前，我們要盡量讓骨密度得到滿意的發(fā)展，而不是去抑制青少年骨密度增加，這對(duì)青少年內(nèi)異癥患者將來預(yù)防骨質(zhì)疏松等合并癥有很大的影響。青少年處于骨密度增加的特殊時(shí)期，應(yīng)用GnRH-a應(yīng)特別慎重，如特殊情況必須應(yīng)用時(shí)需聯(lián)合反加療法，特別是小于16歲的女性。

2、婦產(chǎn)科在線：在反加方案中，除了T孕激素或雌激素的應(yīng)用，非甾體類藥物的添加也是一個(gè)方面。請(qǐng)您為我們講解下非甾體類藥物添加的適用范圍以及注意事項(xiàng)有哪些？

張紹芬教授：非甾體類藥物添加的應(yīng)用主要是以下方面。

（1）抗骨松類藥  

GnRH-a聯(lián)合應(yīng)用雙磷酸鹽類、降鈣素、鈣與維生素D等，可顯著抑制骨丟失，但不能解除低雌激素導(dǎo)致的絕經(jīng)癥狀。雙磷酸鹽類在骨骼中沉積時(shí)間久，可能緩慢釋放的時(shí)間較長。其釋放的化合物對(duì)胎兒的影響不明，因而用于還需生育的內(nèi)異癥患者仍持謹(jǐn)慎態(tài)度?？构撬深愃庍m用范圍為中度內(nèi)異癥程度伴有骨質(zhì)疏松癥或低骨量的患者，絕經(jīng)癥狀一般不嚴(yán)重。

（2） 中藥

相比單用GnRH-a，已有研究證實(shí)，與治療更年期癥狀的中藥聯(lián)合應(yīng)用，可顯著降低潮熱、睡眠障礙及陰道干澀發(fā)生率，如坤泰膠囊。也有研究證實(shí)其可以減少骨量丟失。GnRH-a聯(lián)合中藥治療的適用范圍為中度內(nèi)異癥程度的患者，伴有絕經(jīng)癥狀。應(yīng)用期間應(yīng)關(guān)注骨量的變化。出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥或低骨量，需及時(shí)調(diào)整藥物。

3、婦產(chǎn)科在線：GnRH-a反加方案目前應(yīng)用的情況如何？對(duì)骨流失有怎樣的作用？

張紹芬教授：有臨床研究證實(shí)，GnRH-a與雌孕激素反加療法可以很好地緩解疼痛、降低骨丟失，有更好的生活質(zhì)量。對(duì)于反復(fù)疼痛患者的長期治療有更好的安全性。雖然使用較高劑量的雌二醇反加對(duì)防止骨丟失更有利，但是內(nèi)異癥疼痛癥狀可能會(huì)加重。因此雌激素劑量應(yīng)取得平衡，既能改善內(nèi)異癥癥狀，又能保護(hù)骨量。

（1）我們的隨機(jī)對(duì)照臨床研究

結(jié)合IMS關(guān)于HRT的建議：①建議使用最低有效劑量；②選擇天然與接近天然的雌、孕激素類型。我們隨機(jī)對(duì)照的臨床研究證明，使用低劑量反加藥物也能達(dá)到較理想的窗口閾值。研究采用: Goserelin反加組（聯(lián)合應(yīng)用戊酸雌二醇0.5mg/d+地屈孕酮5mg/d口服）與單用Goserelin進(jìn)行比較。結(jié)果證實(shí)本研究的反加方案療效是肯定、安全的。研究顯示反加治療組：不增加治療期間子宮出血天數(shù)及出血量；治療末內(nèi)膜厚度、停經(jīng)與月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間與單用GnRHa相似；改善患者疼痛方面，療效與單用GnRHa相似；較單用GnRHa組患者有更好的生活質(zhì)量；緩解單用GnRHa所致潮熱 、出汗等更年期癥狀；防止骨密度降低，減少骨量丟失。（詳見：張紹芬,等. GnRHa與戊酸雌二醇及地屈孕酮反加治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床療效與安全性 中華婦產(chǎn)科雜志 2010,45(4): 247-251）

由于戊酸雌二醇與地屈孕酮均為目前廣泛應(yīng)用于生殖領(lǐng)域的藥物，因此用于有妊娠需求的女性是適合的。在以上報(bào)道的研究中，兩組均有數(shù)例患者療程結(jié)束后觀察月經(jīng)未來潮，實(shí)際上是第一次恢復(fù)排卵時(shí)便受孕了。反加組每日2種藥物各1/2片劑量口服，自注射第一針開始連續(xù)服用至療程結(jié)束的最末一針之后的28天，此后停藥。視病情，一般使用3~6針為一療程。每針注射的間隔時(shí)間為28天。

（2）《2015中國子宮內(nèi)膜異位癥指南》關(guān)于反向添加方案的推薦：

A) 雌孕激素方案：

• 雌孕激素連續(xù)聯(lián)合應(yīng)用：戊酸雌二醇0.5-1.5mg/d或結(jié)合雌激素0.3-0.45mg/d或每日釋放25-50μg的雌二醇貼片或雌二醇凝膠1.25g/d經(jīng)皮涂抹；

• 孕激素多采用地屈孕酮5mg/d或醋酸甲羥孕酮2-4mg/d；

• 也可采用復(fù)方制劑雌二醇屈螺酮片，每日1片。

B)單用孕激素方案：每日醋酸炔諾酮1.25-2.5mg

C) 連續(xù)應(yīng)用替勃龍：推薦1.25-2.5mg/d

（3） 反向添加注意事項(xiàng)：

何時(shí)開始反向添加尚無定論；應(yīng)用反向添加可以延長GnRH-a使用時(shí)間。治療劑量應(yīng)個(gè)體化，有條件應(yīng)監(jiān)測(cè)雌激素水平。國外文獻(xiàn)基本都是與GnRH-a（長效）同時(shí)進(jìn)行反加治療，可以用1-2年甚至更長時(shí)間。

（4）明確GnRH-a治療時(shí)需重點(diǎn)預(yù)防骨丟失對(duì)象：

A) 療程大于3一6個(gè)月者。

B ) 病情反復(fù)，需要重復(fù)長期治療者。

C ) 伴有低骨量或骨質(zhì)疏松癥而必須應(yīng)用GnRH-a治療者，從一開始即應(yīng)添加治療。

D）青少年處于骨密度增加的特殊時(shí)期，應(yīng)用GnRH-a應(yīng)特別慎重。一線治療是連續(xù)或周期使用雌、孕激素(coc)。如必須應(yīng)用GnRH-a需聯(lián)合反加療法

【專家簡(jiǎn)介】張紹芬，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組前副組長，現(xiàn)絕經(jīng)學(xué)組顧問。上海醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組顧問，國際絕經(jīng)學(xué)會(huì)官方雜志《Climacteric》中文版副主編。中國健康教育中心、衛(wèi)生部新聞宣傳中心專家咨詢委員會(huì)專家。主要研究領(lǐng)域?yàn)樽訉m內(nèi)膜異位癥、生殖內(nèi)分泌疾病及婦產(chǎn)科疑難雜癥。兩項(xiàng)內(nèi)異癥研究分獲上海市科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)（第一完成人)及復(fù)旦大學(xué)科技成果獎(jiǎng)，復(fù)旦大學(xué)巾幗建功創(chuàng)新獎(jiǎng)、復(fù)旦大學(xué)華藏獎(jiǎng)教金、醫(yī)院有突出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)，2017年9月獲中國醫(yī)師協(xié)會(huì)第六屆婦產(chǎn)科好醫(yī)生-林巧稚杯獎(jiǎng)。

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