1、婦產(chǎn)科在線：陳教授，您好，非常感謝您接受婦產(chǎn)科在線的采訪！目前，臨床上常用的雌激素類藥物多是以雌二醇為母體人工合成的衍生物，如苯甲酸雌二醇，在機(jī)體內(nèi)的代謝過程與天然雌激素類似。請您結(jié)合苯甲酸雌二醇的相關(guān)指南共識，重點(diǎn)解讀下雌激素的生理作用在臨床中的應(yīng)用情況。

陳蕾教授：苯甲酸雌二醇，雌激素類藥物，可促使子宮內(nèi)膜增厚，增強(qiáng)子宮平滑肌收縮，促進(jìn)乳腺發(fā)育，而大劑量抑制泌乳素釋放，有對抗雄激素的作用，并能增加鈣在骨骼中的沉著。

一、苯甲酸雌二醇循證證據(jù)——臨床用藥指南

圖：中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南（第2版）對雌二醇進(jìn)行詳細(xì)的介紹

苯甲酸雌二醇相關(guān)指南與共識

• 功能失調(diào)性子宮出血臨床診斷治療

• 功能失調(diào)性子宮出血診治規(guī)范

• 異常子宮出血診斷與治療指南

• 2013年絕經(jīng)激素治療全球共識

• 產(chǎn)后抑郁障礙防治指南的專家共識

• 青春期多囊卵巢綜合癥診治規(guī)范

• 子宮內(nèi)膜異位癥長期管理中國專家共識

• 絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后激素治療臨床應(yīng)用

 

2019年國家醫(yī)保目錄中顯示，苯甲酸雌二醇是天然的補(bǔ)充雌激素獨(dú)家、唯一注射劑型。

二、雌激素的生理作用臨床應(yīng)用

卵泡在發(fā)育過程中主要分泌雌激素。雌激素是顆粒細(xì)胞和膜細(xì)胞在FSH和LH的作用下協(xié)同合成的。膜細(xì)胞合成的雄激素透過基膜進(jìn)入顆粒細(xì)胞，在芳香化酶系的作用下雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に兀@是雌激素合成的主要方式，也是Flack在1959年提出的“兩細(xì)胞兩促性腺激素學(xué)說”。此外，卵泡膜細(xì)胞LH與LH受體結(jié)合，促進(jìn)雄激素的合成， 輸入顆粒細(xì)胞為其提供合成雌激素的原料；在顆粒細(xì)胞FSH與FSH受體結(jié)合，促進(jìn)雄激素轉(zhuǎn)化為雌二醇（E2)，后者増加顆粒細(xì)胞上FSH受體。

1、雌激素的作用濃度

· 卵泡早期（M3-5）：E2主要起負(fù)反饋，抑制下丘腦的分泌，作用最高濃度60-80pg/ml。

· 卵泡晚期（M8-10）：E2主要起正反饋，作用部位垂體為主；最低作用濃度150-200pg/ml，持續(xù)作用36-48h，促進(jìn)LH分泌。

 

2、內(nèi)源性雌激素

內(nèi)源性雌激素是人體自身分泌的雌激素，而卵巢卵泡膜間質(zhì)分泌的雄激素，在顆粒細(xì)胞內(nèi)被轉(zhuǎn)化為雌激素。

雌酮（E1）、雌二醇（E2）、雌三醇（E3）

E2：95%的雌二醇由卵巢內(nèi)優(yōu)勢卵泡分泌，每日生產(chǎn)60-600μgE2。

E1：卵巢產(chǎn)生、雌二醇可逆轉(zhuǎn)化、雄烯二酮芳香化

E3：是雌二醇和雌酮的不可逆代謝產(chǎn)物

3、雌激素的生理作用及臨床應(yīng)用

（1）生殖系統(tǒng)

子宮：肌層增厚，刺激內(nèi)膜修復(fù)與增值

卵巢：與黃體生成素（LH）及卵巢刺激素（FSH）協(xié)調(diào)，促進(jìn)卵泡發(fā)育

下丘腦、垂體：通過正、負(fù)反饋調(diào)節(jié)控制垂體促性腺激素分泌

（2）非生殖系統(tǒng)

泌尿系統(tǒng)：維持泌尿生殖道上皮完整性

乳腺：刺激乳腺腺管生長發(fā)育

骨骼：促進(jìn)成骨-長骨生長，促進(jìn)股垢閉合，平衡骨轉(zhuǎn)換，保持骨量

代謝：刺激肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白（SHBG），降低雄激素活性，水鈉潴留，糖代謝

血管：調(diào)整血管舒縮功能，促進(jìn)血管舒張，抑制血管收縮，抗動脈粥樣硬化作用

 

 

4、苯甲酸雌二醇藥代動力學(xué)

吸收：該藥進(jìn)入血液循環(huán)1h后血藥濃度達(dá)到高峰，迅速在體內(nèi)各組織間代謝，半衰期大約53小時，10天即可將體內(nèi)的苯甲酸雌二醇完全代謝。

分布：外源性雌激素在體內(nèi)的分布與內(nèi)源性雌激素相似，分布廣泛，特別是在靶器官，濃度較高。血液循環(huán)中的雌激素大部分與性激素結(jié)合球蛋白SHBG和白蛋白結(jié)合。

代謝：雌激素的代謝轉(zhuǎn)換主要在肝臟進(jìn)行，與硫酸鹽和葡萄糖醛酸結(jié)合，這些結(jié)合物隨膽汁分泌到小腸，在腸道水解后又重吸收（雌激素經(jīng)肝腸循環(huán)）。在絕經(jīng)后婦女中，相當(dāng)大的一部分循環(huán)雌激素，以共軛硫酸鹽的形式分布，尤其是雌酮硫酸鹽，作為一個循環(huán)貯存罐，可形成有活性的雌激素。

排泄：雌二醇、雌酮和雌三醇都以葡萄糖醛酸和硫酸鹽結(jié)合物的形式通過尿排泄。

2、婦產(chǎn)科在線：苯甲酸雌二醇，雌激素類藥，可使子宮內(nèi)膜增生，增強(qiáng)子宮平滑肌收縮，促使乳腺發(fā)育增生。同時還具有抗雄激素作用，并降低血中膽固醇，增加鈣在骨中的沉著。請您結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報道對苯甲酸雌二醇在臨床中的應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)性分享。

陳蕾教授：文獻(xiàn)報道，苯甲酸雌二醇注射液可用于輔助生殖技術(shù)（助孕）：改善內(nèi)膜、促排卵、預(yù)防流產(chǎn)。以下為苯甲酸雌二醇在臨床中的應(yīng)用文獻(xiàn)報道情況：

文獻(xiàn)一：153例雌激素沖擊誘導(dǎo)排卵和受孕

目的：探討一次性大劑量雌二醇沖擊誘導(dǎo)排卵和受孕的效果。

方法：153例卵巢無排卵或黃體功能不健的內(nèi)分泌失調(diào)不孕癥。

（1）對其中71例月經(jīng)周期基本正常者，于月經(jīng)第8～11天一次性肌肉注射苯甲酸雌二醇10mg

（2）82例周期40天以上、體內(nèi)雌激素水平偏低者，于月經(jīng)第5天起服克羅米芬50mg，每日一次，連服5天，己烯雌酚0.25mg，每日一次，連服10天，B超提示生長卵泡直徑達(dá)0.8cm左右時，再肌肉注射苯甲酸雌二醇10mg。

結(jié)果：153例共治療267月經(jīng)周期，排卵186次，用藥排卵率為69.7％；153例中79例受孕，總受孕率為51.6％，排卵周期受孕率為42.5％（79/186）。

結(jié)論：大劑量雌二醇可促垂體Gn的合成，下丘腦GnRH的釋放增加了垂體細(xì)胞對GnRH敏感性，釋放LH，形成峰值，促成熟卵泡排卵，提高了受孕率。

治療原理：雌激素E2對下丘腦產(chǎn)生正負(fù)反饋。在卵泡早期，一定水平的雌激素負(fù)反饋?zhàn)饔糜谙虑鹉X，抑制GnRH釋放，并降低垂體對GnRH的反應(yīng)性，從而實(shí)現(xiàn)對垂體促性腺激素分泌的抑制。在卵泡晚期：隨著卵泡發(fā)育成熟，特別是當(dāng)E2≥150-200pg/ml，并維持在36-48h以上時，E2可發(fā)生正反饋，刺激LH分泌達(dá)到高峰，誘發(fā)排卵。

對體內(nèi)雌激素水平偏低、月經(jīng)周期延長或閉經(jīng)者，過早使用大劑量雌二醇并不能起到促排卵作用。在卵泡早期加用少量雌激素和克羅米芬或其他藥物，可使垂體分泌Gn，使卵泡發(fā)育成熟。在這基礎(chǔ)上再使用大劑量雌二醇沖擊才能刺激下丘腦的GnRH分泌和釋放，并增強(qiáng)垂體（為主）對GnRH的敏感性，從而大量釋放LH，促使排卵（正反饋）。

文獻(xiàn)二：苯甲酸雌二醇在克羅米芬促排卵周期中的應(yīng)用

目的：探討苯甲酸雌二醇在克羅米芬促排卵周期中的的作用及用藥安全性。

方法：將160例多囊卵巢綜合征患者隨機(jī)分為A、B兩組，兩組患者均從月經(jīng)第3-5天開始口服克羅米芬50mg/d，連用5d

（1）觀察組40例在基礎(chǔ)治療方案上加肌內(nèi)注射苯甲酸雌二醇6～8mg

（2）對照組40例在基礎(chǔ)治療方案上加口服戊酸雌二醇片，2mg/次，1次/d。

兩組患者月經(jīng)第10天起隔天進(jìn)行1次B超檢查，觀察卵泡及子宮內(nèi)膜生長情況，檢測LH、E2水平，當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑在超過18mm時注射hCG6000IU以誘發(fā)排卵，注射后24h內(nèi)同房一次，48h后再次行B超檢查觀察卵泡是否破裂。

結(jié)果：觀察組成熟卵泡數(shù)目、子宮內(nèi)膜厚度、排卵率高于對照組（P＜0.05），隨訪1年后，觀察組臨床妊娠率高于對照組（P＜0.05），兩組患者LH、T均有不同程度的下降，觀察組患者下降更明顯，兩組患者FSH均有不同程度的上升。

觀察組對血清性激素的改善情況優(yōu)于對照組，兩組患者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；

兩組新生兒的Apart’s評分有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），觀察組優(yōu)于對照組。

 

結(jié)論：甲酸雌二醇能在克羅米芬促排卵周期中有理想促進(jìn)作用，臨床建議推廣運(yùn)用。

文獻(xiàn)三：探討苯甲酸雌二醇在克羅米芬促排卵周期中的作用

目的：探討苯甲酸雌二醇在克羅米芬促排卵周期中的作用

方法：對160例不孕患者，隨機(jī)分成A、B兩組，其中A組：肌內(nèi)注射苯甲酸雌二醇；B組：加量使用補(bǔ)佳樂，比較兩種方法在HCG當(dāng)日和次日子宮內(nèi)膜厚度、宮頸黏液評分變化。

結(jié)果：A組在HCG扳機(jī)當(dāng)日肌內(nèi)注射苯甲酸雌二醇，HCG次日子宮內(nèi)膜的厚度及形態(tài)、宮頸黏液評分明顯改善，與B組補(bǔ)佳樂加量相比有統(tǒng)計學(xué)差異。

結(jié)論：苯甲酸雌二醇在克羅米芬促排卵周期中的作用優(yōu)于增加補(bǔ)佳樂。

總之，雌激素是女性生殖系統(tǒng)發(fā)育和維持正常功能的必要型性激素，對機(jī)體其他系統(tǒng)如骨骼、心血管、乳腺等起著重要作用。同時在婦科內(nèi)分泌疾病如功血、閉經(jīng)、宮腔粘連、圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女的激素治療以及助孕技術(shù)中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此，苯甲酸雌二醇作為注射型的天然生理性激素，可以安全應(yīng)用于生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H12020529

劑型：注射劑

生產(chǎn)企業(yè)：天津金耀藥業(yè)有限公司

功能主治：1.補(bǔ)充雌激素不足，如萎縮性陰道炎、陰道干澀、女性性腺的功能不良、外陰干枯癥、絕經(jīng)期血管舒縮癥狀、卵巢切除、原發(fā)卵巢衰竭等。2.晚期前列腺癌（乳腺癌、卵巢癌患者禁用）。3.與孕激素類藥物合用，能抑制排卵。4.閉經(jīng)、月經(jīng)異常、功能性子宮出血、子宮發(fā)育不良。

用法用量：肌肉注射：1.用于絕經(jīng)期綜合征，肌注一次1~2mg，一周2~3次。2.子宮發(fā)育不良，一次1~2mg，每2~3日肌注一次。3.功能性子宮出血，每日肌注1~2mg，至血凈后酌情減量，后期擇日用黃體酮撤退。4.退奶，每日肌注2mg，不超過3天后減量或改小量口服藥至生效。

不良反應(yīng)：可有惡心、頭痛、乳房脹痛、偶有血栓癥、皮疹、水鈉潴留等。

禁忌：血栓性靜脈炎、肺栓塞患者、肝腎疾病患者，與雌激素有關(guān)的腫瘤患者（如乳腺癌、陰道癌、子宮頸癌）及孕婦禁用。

藥物相互作用：與降糖藥合并使用時，可能減弱其降糖作用，應(yīng)調(diào)節(jié)劑量。

陳蕾，中國人民解放軍海軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心婦產(chǎn)科及生殖醫(yī)學(xué)科主任，教授、醫(yī)學(xué)博士、博士生導(dǎo)師, 曾獲清華大學(xué)優(yōu)秀博士后稱號?，F(xiàn)為“解放軍海軍優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會 主任委員” 、“中國醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育協(xié)會醫(yī)療器械專業(yè)委員會婦產(chǎn)科分會 副主任委員”、“全軍優(yōu)生優(yōu)育與圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)會 副主任委員”“中國臨床腫瘤協(xié)會 常委”、“中國人民解放軍生殖專業(yè)委員常委”、“中國研究型醫(yī)院胎兒醫(yī)學(xué)分會 常委”“ 北京市產(chǎn)科質(zhì)量與產(chǎn)前診斷專家組 常委”、“ 中國醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科分會 委員”、“ 北京市海淀區(qū)計劃生育技術(shù)服務(wù)專家委員會專家組組長”。

多年來一直從事婦產(chǎn)科臨床、教學(xué)、科研工作，具有堅實(shí)的婦產(chǎn)科理論知識及嫻熟的臨床操作技術(shù)，主要方向是婦科微創(chuàng)、生殖醫(yī)學(xué)、婦科常見病、腫瘤及圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)與優(yōu)生優(yōu)育，同時擅長產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷及多種高危妊娠的診斷及治療。擅長婦科內(nèi)分泌疾病及不孕不育的診治，高危孕婦的管理以及胎兒疾病的產(chǎn)前篩查及診斷。曾先后承擔(dān)國家自然科學(xué)基金、中國博士后基金、首都發(fā)展基金、“863”課題及軍隊“十一五”、“十二五”及 全軍計生重大專項(xiàng)及科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目等。榮獲國家自然科學(xué)二等獎及軍隊醫(yī)療成果二等獎等。在國內(nèi)外發(fā)表學(xué)術(shù)論文約70余篇，第一及通訊作者發(fā)表SCI 20余篇，出版專著2部。曾多次代表軍隊赴海外執(zhí)行軍事醫(yī)療任務(wù)。2015年獲京城好醫(yī)生稱號。

聲明：本文由婦產(chǎn)科在線獨(dú)家采編，專家審閱后發(fā)布，如需轉(zhuǎn)載請注明出處。