1、婦產(chǎn)科在線：郭教授，您好，非常感謝您接受婦產(chǎn)科在線的采訪！近年來隨著患者對提高生活質(zhì)量的追求，子宮內(nèi)膜異位癥的治療理念也有了相應(yīng)的改變和進(jìn)步，您可以簡單介紹下現(xiàn)階段內(nèi)異癥的治療理念是什么嗎？

郭雪桃教授：臨床上對于子宮內(nèi)膜異位癥，其治療理念確實發(fā)生了很多變化，目前子宮內(nèi)膜異位癥診治目標(biāo)有四點：①以年齡段為分層的臨床問題梳理；②以臨床問題為導(dǎo)向的治療策略；③以最大化受益和最小化風(fēng)險的手術(shù)選擇；④以減少復(fù)發(fā)為主導(dǎo)的長期管理。

現(xiàn)有的臨床治療手段：

⑴藥物治療：非甾體類抗炎藥、雄激素類（如達(dá)那唑）、傳統(tǒng)高效孕激素、孕三烯酮、復(fù)方口服避孕藥、GnRH激動劑、地諾孕素。

⑵手術(shù)治療：腹腔鏡手術(shù)、開腹手術(shù)、子宮切除、卵巢切除、根治術(shù)等。

目前對于子宮內(nèi)膜異位癥的治療理念是早診斷早治療，長期管理，包括對疾病復(fù)發(fā)的管理，對生育力保護(hù)的管理。 

2.婦產(chǎn)科在線：子宮內(nèi)膜異位癥是慢性疾病,需長期或重復(fù)性使用藥物來控制相關(guān)癥狀。孕激素因其具有良好的耐受性、安全性、經(jīng)濟性，成為目前治療內(nèi)異癥的重要藥物。請您介紹下孕激素治療內(nèi)異癥的最新研究、常用種類，以及臨床應(yīng)用進(jìn)展和前景。

郭雪桃教授：子宮內(nèi)膜異位癥是激素依賴性疾病，因此“抑制卵巢功能”是長期管理中除手術(shù)外最有效的治療手段。無論臨床上是使用GnRHa還是口服避孕藥來抑制卵巢功能，都能使異位的子宮內(nèi)膜得到抑制，減輕患者疼痛，減少復(fù)發(fā)，在藥物治療過程中，孕激素也是被多國指南一線或A級推薦用于治療內(nèi)異癥。孕激素主要有：

孕酮（黃體酮）：是天然的孕酮，臨床主要用于：①黃體酮試驗；②保胎；③無排卵型或黃體功能不足引起的功能失調(diào)性子宮出血；④閉經(jīng)；⑤痛經(jīng)；⑥月經(jīng)過多；⑦用于月經(jīng)失調(diào)，先兆流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn)、經(jīng)前期綜合征的治療。因其口服在胃腸道中容易發(fā)生代謝而失活，為避免失活，現(xiàn)多制成①微?；娱L藥物在體內(nèi)的釋放時間，如微?；S體酮。②注射途徑給藥。③陰道凝膠制劑，局部給藥，避免“首過效應(yīng)”，延長藥物釋放時間。

地屈孕酮：又稱為去氫孕酮，是一種合成的逆轉(zhuǎn)孕激素，藥理學(xué)作用接近于天然孕酮。臨床主要用于治療內(nèi)源性孕酮不足引起的疾病如痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥、繼發(fā)性閉經(jīng)、月經(jīng)周期不規(guī)則、功能失調(diào)性子宮出血、經(jīng)前期綜合征、孕激素缺乏導(dǎo)致的習(xí)慣性流產(chǎn)以及黃體不足導(dǎo)致的不孕癥等。

17-α羥孕酮中的醋酸甲羥孕酮（MPA），臨床用途：⑴醋酸甲羥孕酮片，用于①乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、腎癌。②月經(jīng)不調(diào)、功能性子宮內(nèi)出血及子宮內(nèi)膜異位癥。需注意的是長期應(yīng)用肝功能異常，大劑量使用可導(dǎo)致低雌癥狀。⑵醋酸甲羥孕酮注射液，常用于避孕，但由于長期使用醋酸甲羥孕酮注射液的絕經(jīng)前婦女均可出現(xiàn)骨密度的降低，應(yīng)對出現(xiàn)在妊娠和哺乳期的骨密度的下降進(jìn)行風(fēng)險/利益評估。醋酸甲羥孕酮延緩了藥物代謝，半衰期延長，t_1/2為30-60小時。增加了脂溶性，提高了藥物活性，增加糖皮質(zhì)激素活性，同時具有微弱的雄激素活性。

孕酮樣衍生物-醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）：①醋酸環(huán)丙孕酮片臨床用于不能手術(shù)的前列腺癌，女性重度雄性化體征。②炔雌醇環(huán)丙孕酮片：治療育齡女性雄激素敏感所致的中重度痤瘡。③戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片：治療主要與自然或人工絕經(jīng)相關(guān)的雌激素缺乏，預(yù)防原發(fā)性或繼發(fā)性雌激素缺乏所造成的骨質(zhì)丟失。CPA具有抗雄激素作用，臨床上用的達(dá)英35常用于治療高雄激素所致的多囊卵巢綜合癥。

抗醛固酮螺旋內(nèi)酯衍生物-屈螺酮：①屈螺酮炔雌醇片臨床常用于避孕、中度尋常痤瘡（適用于314歲，沒有口服避孕藥已知禁忌的已初潮女性）、有避孕需求的AUO-O，痛經(jīng)。②雌二醇屈螺酮片：用于絕經(jīng)超過一年的女性所出現(xiàn)的雌激素缺乏癥狀的激素替代治療。屈螺酮的抗鹽皮質(zhì)激素活性大約比螺內(nèi)酯高7倍，抗雄性為CPA的30%，可用于治療高雄激素相關(guān)的癥狀。是唯一的在治療劑量具有抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄激素特性的孕激素。

復(fù)方口服避孕藥在子宮內(nèi)膜異位癥中發(fā)揮的作用：復(fù)方口服避孕藥以孕激素為主（抑制LH-抑制排卵，使得宮頸黏液變稠，抑制子宮內(nèi)膜），雌激素為輔（抑制FSH-協(xié)同抑制排卵，支持子宮內(nèi)膜），COC直接作用于HPO軸，抑制排卵，抑制子宮內(nèi)膜，改善盆腔痛、痛經(jīng)，保護(hù)生育功能。復(fù)方口服避孕藥發(fā)展歷程中雌激素不斷的減少，使得用藥后雌激素副作用比如血栓風(fēng)險越來越少，同時孕激素活性不斷增強，此外還有增加其他如抗鹽皮質(zhì)激素抗糖皮質(zhì)激素活性，使得復(fù)方口服避孕藥在臨床得到更好的應(yīng)用。

在復(fù)方口服避孕藥中最具代表性的就是屈螺酮炔雌醇片（II），其雌激素劑量低至20ug，更低劑量的雌激素水平使得VTE風(fēng)險更低。屈螺酮3mg，屈螺酮藥理學(xué)活性接近天然孕酮，無糖皮質(zhì)激素活性，糖脂代謝影響小。獨特的24+4給藥方案，更優(yōu)的月經(jīng)周期控制，減少激素水平波動，服藥方便，依從性高。

第一代19-去甲睪酮孕激素-炔諾酮：臨床用于避孕、治療子宮功能性出血、痛經(jīng)或子宮內(nèi)膜增長過速、子宮內(nèi)膜異位癥。使用注意事項；長期用藥需檢查肝功能，特別注意乳房檢查，妊娠期間不宜使用。炔諾酮雄性激素活性是睪酮1/20，孕激素活性是炔孕酮的5倍。臨床常用于止血、抑制子宮內(nèi)膜增生，但由于長期使用會引起患者糖脂代謝異常、情緒改變，所以在臨床上應(yīng)用有所限制。

第二代19-去甲睪酮孕激素-左炔諾孕酮：左炔諾孕酮片臨床用于緊急避孕，左炔諾孕酮的口服孕激素活性是炔諾酮的4.5倍，與孕激素受體親和力較強。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）采用宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，使藥物在局部釋放，將外周血清濃度降低1000倍，從而降低雄激素樣不良反應(yīng)，用于避孕、月經(jīng)過多、腺肌癥/內(nèi)異癥、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生、子宮肌瘤。其使用不影響使用者骨密度，不影響糖尿病患者血糖狀態(tài)，不增加腦卒中、心肌梗死危險，不影響脂質(zhì)代謝，不影響肝功能等等。

第三代19-去甲睪酮孕激素-去氧孕烯：臨床主要用于避孕，其孕激素活性較前二代孕激素更強，然而對雄激素受體、糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素受體也有一定親和力。常見的不良反應(yīng)有情緒低落、情緒改變、惡心、腹痛、體重增加、頭痛、乳房脹痛以及在月經(jīng)周期中出現(xiàn)點滴的出血。

傳統(tǒng)孕激素存在的問題：

無論是第1-3代去甲睪酮孕激素還是甲羥孕酮、環(huán)丙孕酮等孕酮衍生物，與孕激素受體結(jié)合，同時也能與糖皮質(zhì)激素受體或雄激素受體結(jié)合，因而表現(xiàn)出雄激素樣活性或糖皮質(zhì)激素樣活性，長期使用或高劑量使用，導(dǎo)致不良反應(yīng)的增加，如肝功能異常，糖脂代謝紊亂，痤瘡脫發(fā)，體重增加等。

理想的新型孕激素:

①增強孕激素活性，降低用藥劑量。②消除糖皮質(zhì)激素或雄激素樣作用，減少副反應(yīng)，適合長期使用。

來源于19-去甲睪酮的雌烷分支的地諾孕素：⑴具有更強的孕激素受體作用活性，與肝臟蛋白互相作用小，與甾烷來源的孕激素相比，不僅沒有雄激素樣作用，反而有抗雄激素的作用。⑵具備了19-去甲睪酮衍生物的特性（對子宮內(nèi)強效孕激素效應(yīng)，血漿半衰期相對短大約為9-10小時，口服生物利用度高>90%，體內(nèi)不蓄積，對肝影響?。?，和孕酮衍生物的特性（良好的耐受性，抗雄激素活性，中度抑制H-P-O軸，適度降低雌激素水平，對雌激素、糖、鹽、脂代謝的影響則微乎其微）。⑶地諾孕素具有穩(wěn)定可預(yù)測的藥代動力學(xué)，其通過中樞和外周多重機制治療內(nèi)異癥，基于對雌激素抑制過多會導(dǎo)致雌激素代謝異常相關(guān)疾病，抑制不足則導(dǎo)致內(nèi)異癥復(fù)發(fā)，經(jīng)過大量臨床研究結(jié)果顯示其日治療量為2mg。2mg的地諾孕素中度抑制H-P-O軸，維持雌激素治療窗高效抑制病灶的同時，不增加潮熱、盜汗、骨質(zhì)丟失等不良反應(yīng)。

綜上，在目前所有治療內(nèi)異癥藥物的安全性和療效來看，可以長期用于不同年齡段的是地諾孕素。

孕激素的結(jié)構(gòu)創(chuàng)新，劑型改進(jìn)，劑量優(yōu)化促進(jìn)了臨床應(yīng)用的日新月異。孕激素的研發(fā)不斷聚焦在增強藥效、消除副作用。與傳統(tǒng)的孕激素相比，新型孕激素地諾孕素更具有靶向性，藥效更強，不良反應(yīng)更低。基于優(yōu)化設(shè)計，2mg是地諾孕素用于內(nèi)異癥治療的最佳劑量。

郭雪桃 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師、中級營養(yǎng)師、中級心理治療師。山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院女性圍絕經(jīng)健康管理MDT中心主任。兼任：中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會絕經(jīng)學(xué)組委員，中國醫(yī)藥教育協(xié)會生殖內(nèi)分泌專業(yè)委員會更年期教育培訓(xùn)中心副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會計劃生育學(xué)分會遺傳與優(yōu)生學(xué)組成員，中國老年學(xué)學(xué)會婦科分會內(nèi)分泌學(xué)組委員，中國人體健康科技促進(jìn)會生育力保護(hù)與保存專業(yè)委員會常務(wù)委員，山西老年醫(yī)學(xué)學(xué)會婦科分會副會長， 山西省中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科專委會常委，山西省婦幼保健學(xué)會生殖內(nèi)分泌專家委員會副主任委員，山西省醫(yī)學(xué)會科普委員會委員，山西省醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松與骨礦鹽專業(yè)委員會委員等職。

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