【編者按】替勃龍具有雌激素樣作用，是絕經(jīng)后婦女傳統(tǒng)治療方案的一種替代治療方式，可有效緩解絕經(jīng)癥狀和骨質(zhì)疏松預防。但其對血脂、心血管、骨骼、乳腺、子宮內(nèi)膜等有何作用與影響？臨床應(yīng)用時又該注意些哪些問題？一直是業(yè)內(nèi)臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點。為此，婦產(chǎn)科在線特邀北京協(xié)和醫(yī)院郁琦教授就替勃龍國內(nèi)外指南共識、臨床應(yīng)用進展等內(nèi)容進行重點解讀，以期在指導臨床醫(yī)生規(guī)范用藥的同時，還能為其學習、了解替勃龍的作用機理與臨床應(yīng)用提供新思路。

1、婦產(chǎn)科在線：郁教授，您好，非常感謝您接受婦產(chǎn)科在線的采訪！替勃龍具有雌激素樣作用，能有效地治療絕經(jīng)癥狀和絕經(jīng)有關(guān)的骨質(zhì)疏松癥，而其獨特的藥理學特性可對傳統(tǒng)的絕經(jīng)激素治療（MHT）提供一種安全的替代。請您結(jié)合替勃龍的特性對其研發(fā)歷程進行簡單介紹。

郁琦教授：1960-1970年，人類首次合成了替勃龍，單純從替勃龍的化學結(jié)構(gòu)來看，推測這個藥物是不具有雌激素活性，然而，在陰道卻可以觀察到明顯的雌激素作用。1970年，替勃龍最先開始用于預防骨質(zhì)疏松的研究，Lindsay等人對絕經(jīng)后婦女的首次臨床研究也確實顯示了替勃龍對骨骼的積極影響，除此之外，似乎替勃龍在緩解更年期癥狀的同時，其雌激素作用對子宮內(nèi)膜并無影響。

進一步的研究發(fā)現(xiàn)，替勃龍本身為前體藥物，代謝后產(chǎn)生三種活性物質(zhì)：3ɑ-OH替勃龍、3?-OH替勃龍有雌激素活性（主要在腦、陰道、骨骼中發(fā)揮作用）、?4-異構(gòu)體替勃龍具有孕激素和雄激素活性(主要在子宮內(nèi)膜中發(fā)揮作用)，此外替勃龍在乳房中可以抑制一些酶的活性，減少了活性雌激素的生成，從而顯著降低了乳房壓痛的產(chǎn)生，同時也不會增加乳腺的密度，甚至可能減少乳腺癌的風險。因此，替勃龍兼具雌激素、孕激素、雄激素三種激素活性。自此，針對替勃龍的研究擴展為：更年期癥狀和骨質(zhì)疏松癥。

2002年，中國國產(chǎn)替勃龍獲批上市，規(guī)格為2.5mg/片，商品名：紫竹愛維?。2003年5月在羅馬尼亞召開的歐洲第六屆絕經(jīng)會議中特別把替勃龍劃分為新的類別，即組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑（STEARs），意在將替勃龍區(qū)分于傳統(tǒng)的MHT。截止2005年，替勃龍已經(jīng)在89個國家被注冊用于緩解更年期癥狀，45個國家注冊為用于預防骨質(zhì)疏松。

2、婦產(chǎn)科在線：2004年10月第四屆阿姆斯特丹更年期研討會上，替勃龍被歸類為選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑（STEAR），并明確了其治療地位，而美國內(nèi)分泌協(xié)會替勃龍推薦（2010版）也提出了用藥指導意見，請您就以上國外相關(guān)聲明、指南與指導建議進行重點解讀。

郁琦教授：2004年10月第四屆阿姆斯特丹更年期研討會上，替勃龍被歸類為選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑（STEAR），從而明確了其治療地位。專家組就替勃龍可作為更年期癥狀婦女有價值的治療選擇之一達成共識，認為替勃龍能控制潮熱、出汗和其他典型癥狀，如失眠、頭痛和疲乏。雖然起效稍慢，但替勃龍在緩解更年期癥狀的療效與多數(shù)EPT/ET方案相當，可作為接受促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑治療子宮肌瘤或者子宮內(nèi)膜異位癥婦女繼發(fā)雌激素缺乏癥狀的反向添加。因此，我主要從以下三個方面對替勃龍在臨床中的作用機理與建議進行介紹：

一、替勃龍治療絕經(jīng)癥狀與骨質(zhì)疏松預防

1、陰道萎縮與泌尿生殖系統(tǒng)癥狀

替勃龍在治療陰道萎縮的同時還可緩解泌尿生殖系統(tǒng)癥狀，對于女性性欲和性生活的改善具有更為突出的作用。

2、抑郁情緒

替勃龍有利于改善情緒與抑郁癥狀，對情緒的有效影響源于其?-內(nèi)啡肽水平的正?；c雄激素屬性，在與EPT的研究對比中表明，替勃龍在改善情緒障礙方面更加有效。與精神藥物協(xié)同作用，使患有抑郁或精神病的婦女得到更快的改善。由于使用抗抑郁藥物經(jīng)常導致性功能障礙，替勃龍對性行為的影響在這些婦女身上可能有額外獲益。替勃龍改善情緒的作用機理：替勃龍及其代謝產(chǎn)物，可以與體內(nèi)相應(yīng)受體結(jié)合，減輕血管舒縮癥狀，改善情緒、健康和認知功能，顯著改善性欲。

3、神經(jīng)內(nèi)分泌功能

替勃龍對神經(jīng)內(nèi)分泌功能的影響，對改善患者生活質(zhì)量有益。

4、更年期癥狀

替勃龍對更年期和泌尿生殖系統(tǒng)癥狀、性欲和情緒的有益影響，再加上乳房壓痛、陰道出血發(fā)生率低，可有效改善生活質(zhì)量。一項使用特定生活質(zhì)量和幸福感量表的研究表明，使用替勃龍后，大多數(shù)婦女（生活質(zhì)量）發(fā)生了重大改變，并在長期的日常臨床經(jīng)驗中已被證實，因此，這種基于經(jīng)驗的證據(jù)在評估總體效果方面顯得尤為重要。

5、骨密度

替勃龍可以預防更年期骨質(zhì)疏松。RCT研究表明，替勃龍能有效地增加骨密度（BMD）和預防骨質(zhì)疏松，在股骨頸和脊椎中，同時看到了受益，在長期（10年）治療中以及在絕經(jīng)后早期或晚期的婦女、骨質(zhì)疏松癥患者及接受GnRH激動劑治療的婦女中可以看到明顯的效果。目前還沒有關(guān)于骨折風險的隨機對照實驗數(shù)據(jù)。STEP研究顯示，替勃龍增加絕經(jīng)后女性腰椎骨密度療效優(yōu)于雷洛昔芬。

6、乳腺疾病

替勃龍對乳房的耐受性良好，引起的乳腺壓痛和乳腺痛明顯少于EPT，而女性由于上述原因停止服用替勃龍的可能性明顯低于EPT，因此，EPT誘導的乳腺壓痛或乳腺痛婦女可以通過換用替勃龍獲益。替勃龍不增加乳腺攝影密度。自發(fā)乳腺攝影密度增加被認為是乳腺癌的獨立危險因素，目前還不清楚EPT誘導的乳腺密度增加是否為乳腺癌風險增加的替代指標，但乳腺攝影密度的增加可以掩蓋乳腺癌的篩查，從而導致延遲檢測。此外，乳腺攝影密度的增加還會導致女性恐懼回憶的增加。替勃龍是否會增加乳腺癌的風險，正如其作用機制所預測的那般，RCT實驗表明，替勃龍對乳腺的臨床作用與EPT不同，與EPT相比，替勃龍不增加乳腺組織的增殖而是促進其凋亡。

雖然目前關(guān)于替勃龍對乳腺癌的影響的最佳證據(jù)來自MWS，但這項研究報告的風險有可能被高估。最近一項前瞻性實驗數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌風險的絕對增加率低于MWS中所報告的那般，并且使用替勃龍和ET的風險可能比EPT還低。共識指出：有待進一步研究乳腺癌發(fā)病率和替勃龍的隨機對照實驗給出結(jié)論。替勃龍對乳腺安全的作用機理是抑制乳腺組織雌激素的合成以及替勃龍對乳腺組織酶類的影響，減少雌二醇。

7、子宮內(nèi)膜

替勃龍對子宮內(nèi)膜足夠安全。替勃龍選擇性的局部代謝為具有孕激素特性的代謝物?4異構(gòu)體，可防止子宮內(nèi)膜增生，因而不用額外增加孕激素。替勃龍對硫酸酯酶的組織選擇性作用，降低了雌激素對子宮內(nèi)膜的活性，也減少了陰道出血的發(fā)生率。隨機對照研究表明，服用替勃龍的婦女，比服用EPT的婦女不規(guī)則陰道出血明顯減少，但閉經(jīng)會增加。共識指出：替勃龍不刺激子宮內(nèi)膜，不需要額外添加孕激素，與EPT相比，替勃龍的閉經(jīng)率會升高，不規(guī)則陰道出血率會下降，不需要常規(guī)的子宮內(nèi)膜監(jiān)測。

8、心血管疾病

替勃龍對心血管的影響，目前尚無相關(guān)的隨機對照實驗的臨床終點數(shù)據(jù)，用藥后某些動脈疾病替代的終點指標有一定的改善（甘油三酯、脂蛋白a、低密度脂蛋白、內(nèi)皮功能參數(shù)、血管張力），而另一些則沒有（高密度脂蛋白、C反應(yīng)蛋白）。共識指出：尚無隨機對照試驗的心血管臨床結(jié)果，動脈疾病和靜脈血栓疾病的替代終點研究在益處或風險方面尚無定論。

9、體脂含量

替勃龍的總體耐受性良好，在一項針對1000多名女性的研究中顯示，與治療前的數(shù)值相比，使用替勃龍可顯著減少包括體重增加在內(nèi)的一系列不良反應(yīng)。研究表明，替勃龍可以防止絕經(jīng)后婦女常見的體內(nèi)脂肪含量的增加和肌肉的減少。共識認為，替勃龍的耐受性良好，對體重沒有較大的臨床影響。

二、替勃龍總體用藥指導方針要點

1、有效改善更年期癥狀；

2、對性健康和情緒也有很大的積極影響；

3、具有良好的耐受性，陰道出血和乳房疼痛的地發(fā)生率；

4、關(guān)于乳腺癌，最近的數(shù)據(jù)顯示，處于危險中的婦女絕對人數(shù)偏低，替勃龍的風險與ET相當，可能低于EPT；

5、WHI研究表明，單獨應(yīng)用ET不會增加乳腺癌的風險；

6、雖然ET可被認為是無子宮婦女的安全治療選擇，但對于未經(jīng)子宮切除的婦女，替勃龍可能優(yōu)于EPT；

7、在子宮切除術(shù)后更容易出現(xiàn)性和情緒問題的婦女中，替勃龍比EPT更為可取。

三、美國內(nèi)分泌協(xié)會替勃龍推薦（2010版）

1、替勃龍（一種未在美國應(yīng)用的世界上廣泛應(yīng)用的激素替代治療藥物）減輕絕經(jīng)后血管舒縮癥狀和改善泌尿生殖道萎縮，證據(jù)級別A；

2、年齡超過60歲以上的患有骨質(zhì)疏松癥的婦女，替勃龍能顯著減少椎骨或非椎骨骨折的發(fā)生率，證據(jù)級別A；

3、替勃龍降低絕經(jīng)后婦女乳腺癌的風險，證據(jù)級別B；

4、替勃龍降低結(jié)腸癌風險，證據(jù)級別B；

5、替勃龍在老年婦女可能增加中風風險，但在年輕婦女中沒有影響，證據(jù)級別A；

6、替勃龍不增加靜脈血栓性疾病或冠心病事件的風險，證據(jù)級別B；

7、替勃龍不會引發(fā)絕經(jīng)后婦女子宮內(nèi)膜增生或子宮內(nèi)膜癌證據(jù)級別B；

8、替勃龍能改善性欲低下的絕經(jīng)婦女的星生活質(zhì)量，比經(jīng)皮雌孕激素療法能更好地改善性渴望、性覺醒、性滿意度、性接受能力，證據(jù)級別B；

9、替勃龍增加乳腺癌復發(fā)的風險，證據(jù)級別A。

3、婦產(chǎn)科在線：研究表明，替勃龍可有效緩解更年期癥狀，預防骨質(zhì)疏松，對心血管系統(tǒng)比較安全，對子宮內(nèi)膜和乳房幾乎無不良影響，是一種較為安全的激素治療替代方法。那么國內(nèi)絕經(jīng)組對替勃龍的用藥指導有何建議？臨床應(yīng)用時又該注意哪些問題？

郁琦教授：國內(nèi)絕經(jīng)學組推出的替勃龍臨床用藥指導建議如下：

1、低雌激素相關(guān)疾?。鹤匀唤^經(jīng)引起的低雌激素癥狀（如血管舒縮癥狀、精神神經(jīng)癥狀、泌尿生殖道萎縮癥狀、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、絕經(jīng)相關(guān)的性功能障礙）：2.5mg/d或1.25mg/d；

2、手術(shù)絕經(jīng)所引起的低雌激素癥狀，卵巢切除后：適用于情緒改變和性功能障礙等癥狀突出者，可于術(shù)后立即開始服用，2.5mg/d或1.25mg/d；

3、卵巢早衰，適用于無月經(jīng)來潮要求者，需長期服用，至少應(yīng)用與正常絕經(jīng)年齡，2.5mg/d或1.25mg/d；

4、替勃龍用于GnRH-a治療子宮內(nèi)膜異位癥的反向添加，應(yīng)用效果非常好，屬于絕佳的應(yīng)用領(lǐng)域，不增加子宮內(nèi)膜異位癥復發(fā)的風險。

盡管替勃龍因其獨特的藥理學特性可對傳統(tǒng)的激素替代治療提供一種安全的替代，但在臨床應(yīng)用中還需注意以下幾個問題：

1、心血管疾病的危險因素：對于<60歲、無心血管疾病的近期絕經(jīng)的女性（處于“窗口期”），開始MHT不會引起早期危害，并能夠降低心血管疾病的發(fā)生率和死亡率；

2、血壓：替勃龍對絕經(jīng)后高血壓患者的血壓無不良影響，但嚴重高血壓患者慎用；

3、血脂：研究發(fā)現(xiàn)替勃龍能減低總膽固醇、甘油三酯和脂蛋白等心血管風險因素水平，同時高密度脂蛋白膽固醇水平亦下降，所以，總體上可以認為替勃龍對整個血脂的變化處于平衡狀態(tài)；

4、碳水化合物代謝：胰島素抵抗指數(shù)與對照組相比無明顯差異，對于健康絕經(jīng)婦女，可使其維持正常血糖濃度，可由于替勃龍可降低胰島素敏感性，故不建議用于糖尿病患者；

5、乳腺：與傳統(tǒng)MHT相比，替勃龍較少引起乳腺壓痛和乳腺癌，不會增加乳房攝影密度。

4、婦產(chǎn)科在線：實踐證實，科學應(yīng)用MHT可以有效緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀，絕經(jīng)早期使用MHT還可以在一定程度上預防老年慢性疾病的發(fā)生。請您結(jié)合2018版中國絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療指南中替勃龍新增推薦內(nèi)容，對替勃龍在臨床的應(yīng)用及優(yōu)勢進行總結(jié)。

郁琦教授：隨著人類壽命的延長，絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后期已成為女性生命周期中最長的一個階段,需要對該階段女性進行全面生活方式指導和健康管理。因此，在2018版中國絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療指南中，替勃龍的臨床應(yīng)用推薦新增了以下幾部分內(nèi)容：

1、替勃龍有效成分為7-甲基-異炔諾酮，屬于組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑，口服體內(nèi)代謝后產(chǎn)生較弱的雌激素、孕激素和雄激素活性，對情緒低落和性欲低下有較好的效果，不增加乳腺密度【A】;

2、替勃龍用法用量：1.25-2.5mg/d，連續(xù)使用；

3、對子宮肌瘤而言，雌激素口服比經(jīng)皮更安全，替勃龍比雌孕激素聯(lián)合療法（EPT）更安全；

4、子宮內(nèi)膜異位癥患者自然絕經(jīng)后需要MHT者，建議使用EPT或替勃龍治療，不建議使用序貫療法，雌激素應(yīng)使用最低有效劑量。

研究顯示，國產(chǎn)替勃龍（商品名：紫竹愛維?）與進口替勃龍相比較，兩者改善更年期癥狀的Kupperman總評分下降值無差異，療效和不良反應(yīng)發(fā)生率方面沒有顯著差異。總體來講，替勃龍在臨床中具有重要的地位，國內(nèi)外多個指南都推薦替勃龍用于治療絕經(jīng)相關(guān)癥狀及預防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。

【專家簡介】

郁琦，醫(yī)學博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導師。北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科（學系）副主任，婦科內(nèi)分泌與生殖中心主任。中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會絕經(jīng)學組組長，中國醫(yī)藥教育協(xié)會生殖內(nèi)分泌專業(yè)委員會主任委員，亞太絕經(jīng)聯(lián)盟主席，國際絕經(jīng)學會《Climacteric》雜志副主編。

聲明：本文由婦產(chǎn)科在線獨家采編，專家審閱后發(fā)布，如需轉(zhuǎn)載請注明出處。