2019年12月27日，再鼎醫(yī)藥的卵巢癌國家Ⅰ類新藥——則樂?（尼拉帕利）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于經(jīng)含鉑化療完全或部分緩解的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者的維持治療。為患者增加了新的治療選擇，同時(shí)也為突破我國卵巢癌治療的瓶頸帶來了希望。

【編者按】2019年，作為晚期卵巢癌臨床治療的新紀(jì)元，PARP抑制劑的臨床研究和應(yīng)用正在飛速發(fā)展。截止到2019年底，PARP抑制劑則樂?（尼拉帕利）共有4項(xiàng)最新的研究發(fā)表，分別聚焦于不同類型的患者和不同的治療方案，為晚期卵巢癌的維持治療提供了全員、全病程新策略。此次海外專家中國行-武漢站期間，婦產(chǎn)科在線特邀武漢同濟(jì)醫(yī)院（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）高慶蕾教授擔(dān)任學(xué)術(shù)主持，同時(shí)有幸邀請到辛辛那提大學(xué)Thomas Herzog教授、武漢大學(xué)中南醫(yī)院蔡紅兵教授以及武漢協(xié)和醫(yī)院（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院）李貴玲教授就相關(guān)PARP抑制劑前沿臨床研究和應(yīng)用進(jìn)行分析解讀。

高慶蕾教授主持討論并講到：2019年對于則樂?（尼拉帕利）來說是收獲頗豐的一年，不斷有重磅研究在《Lancet Oncology》、《The New England Journal of Medicine》等知名雜志上發(fā)表，為則樂?（尼拉帕利）治療不同類型和發(fā)展階段的晚期卵巢癌提供了依據(jù)，具有重要的臨床指導(dǎo)價(jià)值。今天很榮幸能夠與來自國內(nèi)和國外的卵巢癌專家一起盤點(diǎn)這幾項(xiàng)研究，并進(jìn)行深入的探討。

高慶蕾教授：在這幾項(xiàng)研究中，最重磅也最為引人關(guān)注的無疑是PRIMA研究，這項(xiàng)研究于2019年9月28日的ESMO大會中正式報(bào)告，并同期發(fā)表于《The New England Journal of Medicine》雜志，可以說這項(xiàng)研究為晚期卵巢癌一線維持治療開創(chuàng)了新時(shí)代。接下來有請Thomas Herzog教授就PRIMA研究的設(shè)計(jì)特點(diǎn)和臨床應(yīng)用價(jià)值作解讀。

Thomas教授：感謝邀請，很高興今天能和大家一起在這里討論。首先，PRIMA研究是2019年9月在于巴塞羅那舉辦的ESMO會議上全體會議大會主席環(huán)節(jié)中公布的三項(xiàng)重要臨床試驗(yàn)之一，其研究數(shù)據(jù)將對臨床上產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，具有重要意義。

PRIMA研究關(guān)注的是晚期卵巢癌患者，入組具有高風(fēng)險(xiǎn)的三期或四期卵巢癌患者，對經(jīng)過含鉑一線化療后的患者按照2:1的比例隨機(jī)分組，分別為則樂?（尼拉帕利）維持治療組和安慰劑維持治療組。研究的主要終點(diǎn)是獨(dú)立盲法中心（BICR）評估的PFS，通過影像學(xué)而不是研究者來獨(dú)立評估疾病進(jìn)展。研究主要終點(diǎn)亦由獨(dú)立的委員會制定，以避免研究偏倚，使研究結(jié)果更加精確。研究中，同源重組缺陷（HRD）陽性患者，由于BRCA基因突變或者其他基因通路有缺陷，對PARP抑制劑的作用更為敏感。

研究主要終點(diǎn)分析顯示，HRD陽性（Myriad測試評分≥42分定義為HRD陽性）患者中，則樂?（尼拉帕利）組超過安慰劑組兩倍的中位PFS時(shí)間，分別為21.9個(gè)月和10.4個(gè)月（HR=0.43），數(shù)據(jù)證明則樂?（尼拉帕利）對HRD陽性患者十分有效。在其他亞組中，對于HRD陽性的BRCA突變患者，PARP抑制劑對比安慰劑效果明顯；對于HRD陽性的BRCA野生型患者，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異非常顯著（HR=0.50）；對于HRD陰性患者，盡管則樂?（尼拉帕利）組相比安慰劑組只延長了大約2.7個(gè)月PFS,但同樣有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異（HR=0.68）。理論上講，我們應(yīng)當(dāng)選擇最佳治療人群，但基于研究來看，則樂?（尼拉帕利）可以用于所有患者的一線維持治療，實(shí)現(xiàn)全人群獲益。雖然獲益程度不同，但所有獲益都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著意義，這一點(diǎn)十分重要，為今后卵巢癌的治療模式帶來了巨大的變革。

高慶蕾教授：感謝Thomas教授的分享，讓我們看到了則樂?（尼拉帕利）在晚期卵巢癌一線維持治療中的應(yīng)用價(jià)值。正如Thomas教授所言，所有的晚期卵巢癌患者，經(jīng)一線治療達(dá)到CR（完全緩解，complete regression）或者PR（partial regression，部分緩解）后，都可以使用則樂?（尼拉帕利）進(jìn)行維持治療，并且可以實(shí)現(xiàn)全人群獲益，開啟了晚期卵巢癌一線維持治療的新的時(shí)代。

高慶蕾教授：則樂?（尼拉帕利）獲批應(yīng)用于一線維持治療之前，最早應(yīng)用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌。而2019年10月發(fā)表在《Lancet Oncology》雜志上的AVANOVA 2研究告訴我們，對鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌（PSR）人群，則樂?（尼拉帕利）不僅可用于其維持治療階段，而且可以用于其治療階段。下面有請武漢協(xié)和醫(yī)院的李貴玲教授介紹AVANOVA 2研究的主要設(shè)計(jì)和臨床價(jià)值。

李貴玲教授：針對晚期卵巢癌患者，目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方案是以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療后以PARP抑制劑維持治療，可聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗。PARP抑制劑的維持治療有明確臨床獲益，并且NOVA研究也證實(shí)了無論患者是否具有BRCA突變，則樂?（尼拉帕利）均可產(chǎn)生獲益。在這樣的背景下，AVANOVA研究的目的就是探討以PARP抑制劑聯(lián)合抗血管生成劑貝伐珠單抗的治療策略能否替代鉑類為基礎(chǔ)的化療方案。

AVANOVA 2研究是一項(xiàng)隨機(jī)多中心的II期臨床研究，入組了具有可測量/可評估病灶的高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者，按照1:1的比例，隨機(jī)進(jìn)入則樂?（尼拉帕利）單藥組（則樂?（尼拉帕利）300mg qd）或則樂?（尼拉帕利）聯(lián)合貝伐珠單抗組（則樂?（尼拉帕利）300mg qd聯(lián)合每3周一次的貝伐珠單抗15mg/kg IV），接受治療直到疾病進(jìn)展。該研究的主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS），分層因素包括同源重組基因狀態(tài)以及無化療間期時(shí)間（6~12個(gè)月和12個(gè)月以上）。允許患者接受一線貝伐珠單抗維持治療。

結(jié)果顯示，相比則樂?（尼拉帕利）單藥治療，聯(lián)合方案顯著延長PFS，中位PFS分別為11.9個(gè)月和5.5個(gè)月，校正分層因素后的HR為0.35，P<0.001。從基因突變的角度來分析，無論是否具有BRCA突變，無論HRD陽性或陰性，聯(lián)合治療組的PFS均顯著優(yōu)于單藥組。從無化療間期來分析，無論是6~12個(gè)月的部分敏感患者還是12個(gè)月以上的敏感患者，聯(lián)合治療組的PFS均優(yōu)于單藥組。并且，聯(lián)合治療組的ORR也明顯提高，為60%，而單藥治療組為27%，疾病控制率方面，聯(lián)合治療組也同樣高于單藥治療組（79% vs 53%）。結(jié)果表明，相比則樂?（尼拉帕利）單藥治療，則樂?（尼拉帕利）聯(lián)合貝伐珠單抗治療可以顯著延長PFS，且無論BRCA狀態(tài)如何，患者都可以從中獲益，這也為臨床進(jìn)一步提高此類患者療效提供了新的指導(dǎo)策略，為臨床不能耐受化療提供一種新的治療選擇，對于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，目前含鉑雙藥化療后達(dá)到CR/PR之后使用則樂?（尼拉帕利）單藥維持治療仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

高慶蕾教授：感謝李貴玲教授的分享，讓我們看到了PARP抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物在晚期復(fù)發(fā)不能耐受化療卵巢癌的臨床應(yīng)用價(jià)值。同時(shí)我們也看到，則樂?（尼拉帕利）在聯(lián)合免疫治療方面取得了較大的進(jìn)展，這就是2019年6月在《JAMA Oncology》上發(fā)表的TOPACIO研究。有請武漢大學(xué)中南醫(yī)院的蔡紅兵教授對這一研究進(jìn)行解讀分析。

蔡紅兵教授：TOPACIO研究旨在通過聯(lián)合PARP抑制劑則樂?（尼拉帕利）和帕博利珠單抗（PD1靶向藥物）改善鉑耐藥/抵抗及PARP抑制劑單藥療效欠佳的卵巢癌患者的預(yù)后，擴(kuò)大PARP抑制劑的適應(yīng)癥——既用于BRCA突變患者也用于BRCA基因野生型及鉑耐藥患者，這是這項(xiàng)研究的初衷。

首先，I期試驗(yàn)階段中，用藥方案為則樂?（尼拉帕利）300mg+帕博利珠單抗200mg，II期試驗(yàn)中則樂?（尼拉帕利）調(diào)整為200mg的方案。納入對象包括鉑耐藥患者，繼發(fā)鉑抵抗患者如在鉑化療期間或末次鉑化療結(jié)束后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展者以及既往治療方案≤5線的患者。排除原發(fā)鉑耐藥患者。研究的主要終點(diǎn)是客觀緩解率。

從結(jié)果來看，聯(lián)合用藥的的客觀緩解率可以達(dá)到23%，這是一個(gè)比較好的結(jié)果。另外聯(lián)合治療對BRCA野生型及無同源重組缺陷（HRD）患者的中位客觀緩解率分別為24%和27%，相對于鉑耐藥且BRCA基因突變患者，反復(fù)經(jīng)治、鉑耐藥的無HRD突變患者更加難治，該聯(lián)合治療方案較既往其他PARP抑制劑單藥治療或者其他聯(lián)合治療方案顯示出較大優(yōu)勢。對于這部分患者，之前未有充分證據(jù)支持對其使用PARP抑制劑聯(lián)合治療，但隨著TOPACIO研究結(jié)果的發(fā)布，這類患者可在聯(lián)合免疫治療基礎(chǔ)上使用PARP抑制劑，獲得更好的預(yù)后，這將是我們下階段研究的關(guān)注焦點(diǎn)。

高慶蕾教授：2019年還有一個(gè)非常重磅的消息就是10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了則樂?（尼拉帕利）的新的適應(yīng)癥——用于治療接受過3種或以上化療的同源重組缺陷（HRD）陽性的晚期卵巢癌、輸卵管癌或者原發(fā)性腹膜癌患者。這些適應(yīng)癥的獲批得益于2019年4月發(fā)表在《Lancet Oncology》雜志上的QUADRA研究，下面我將為大家介紹這項(xiàng)研究的有關(guān)內(nèi)容。

高慶蕾教授：QUADRA研究是一項(xiàng)II期，多中心，前瞻性的單臂臨床研究，針對接受過≥3線化療方案的晚期卵巢癌患者，包括所有人群的各種表型亞組。研究中，則樂?（尼拉帕利）在多線復(fù)發(fā)和鉑耐藥的人群中，依然取得了陽性的結(jié)果，這是非常不易的。這項(xiàng)研究也是PARP抑制劑用于末線晚期卵巢癌治療的最大的一項(xiàng)研究，基于研究結(jié)果，F(xiàn)DA擴(kuò)大了則樂?（尼拉帕利）的適應(yīng)癥，使適應(yīng)人群從約占總?cè)巳?0%的BRCA突變?nèi)巳簲U(kuò)展到約占總?cè)巳?0%的HRD陽性人群，給末線晚期復(fù)發(fā)而且耐藥的患者帶來了更多希望。

通過以上專家的分享，我們可以看到，2019年是則樂?（尼拉帕利）收獲頗豐的一年。在今天的討論中，我們回顧了幾項(xiàng)重要研究，包括則樂?（尼拉帕利）用于晚期卵巢癌一線維持治療的PRIMA研究，則樂?（尼拉帕利）聯(lián)合抗血管生成劑的AVANOVA 2研究，聯(lián)合免疫抑制劑的TOPACIO研究，以及則樂?（尼拉帕利）用于多線復(fù)發(fā)耐藥的晚期卵巢癌患者中后線治療的QUADRA研究，有關(guān)結(jié)果都發(fā)表在非常知名的如《Lancet Oncology》、《JAMA Oncology》以及《The New England Journal of Medicine》（NEJM）等頂級雜志期刊上，為臨床醫(yī)生提供更多指導(dǎo)，也為患者，尤其是晚期末線復(fù)發(fā)的患者帶來了更多希望，讓我們共同期待則樂?（尼拉帕利）未來繼續(xù)帶來更多精彩成果，謝謝大家。

引申

【圓桌PAi】是卵巢癌e站最新推出的一檔全新風(fēng)格的婦瘤大咖圓桌討論欄目，PAi源自“PARP抑制劑”的英文縮寫，諧音同“派”，每期邀請3-4位國內(nèi)外的婦科腫瘤診療、研究領(lǐng)域的著名專家，圍繞卵巢癌診療的國際前沿、難點(diǎn)熱點(diǎn)，通過全新的"談?wù)?互動"欄目模式，進(jìn)行深入的解析、探討，場景多變，嘉賓流動。旨在希望通過這種全新的學(xué)術(shù)交流模式，層層剖析卵巢癌學(xué)術(shù)要點(diǎn)，打破枯燥無味的學(xué)習(xí)模式，奉獻(xiàn)給大家一份精彩學(xué)術(shù)大餐。

專家簡介