滋養(yǎng)細胞腫瘤治愈率高，規(guī)范化診療仍需重視

與常見的婦科惡性腫瘤，如宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌等發(fā)生率相比，滋養(yǎng)細胞腫瘤的發(fā)生率并不高，甚至屬于罕見范疇類的婦科惡性腫瘤。但雖然少見，從流行病學來看，葡萄胎在我國及亞洲一些地區(qū)較常見，發(fā)病率高達2/1000次妊娠；絨毛膜癌（絨癌）的發(fā)病率低，難以估算，約為（1~9）/40 000次妊娠，由于臨床上缺乏組織病理學證據，發(fā)生于葡萄胎后的絨癌難以與侵蝕性葡萄胎相區(qū)分；胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤（PSTT）和上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤（ETT）比絨癌更為罕見。

自從上個世紀六、七十年代以來，對滋養(yǎng)細胞腫瘤的研究使人們對該病越來越熟悉，并且發(fā)現了其對化療非常敏感，這加大了我們對該病治療的信心。隨著人們對GTN生物學行為的認識不斷加深以及臨床診斷技術與化療藥物的進一步發(fā)展與完善，GTN低危患者經過規(guī)范治療，其治愈率幾乎可以達到100%，GTN高?；颊叩闹斡室材苓_到90%以上。但對于這樣一類能夠獲得良好治療效果的腫瘤，臨床工作中規(guī)范的診斷與治療十分重要，因為對于腫瘤患者來說，初次的規(guī)范治療對于提高治愈率、生存率很關鍵。因此，對于GTN這樣通過以化療為主的治療就可以治愈的腫瘤如果在初次治療時沒有規(guī)范的使用治療方法則會導致患者出現耐藥或疾病的進展，進而導致患者死亡。總體而言，GTN的規(guī)范化治療是臨床醫(yī)生需要格外重視的問題。

分層處理降低低危病例治療門檻，免疫治療助力耐藥病例突破困局

2019年10月20-23日，兩年一次的第二十屆國際滋養(yǎng)細胞腫瘤學會年會在加拿大多倫多召開，在此次會議中，來自全世界的專家們對妊娠滋養(yǎng)細胞疾病領域近兩年來所做的工作進行了匯報總結，分享了該領域的研究進展及最新趨勢，總體可以歸納為以下幾個方面。

對于低危滋養(yǎng)細胞腫瘤的治療，基本上可以達到100%治愈，因此強調低危患者應盡早診治。在確診為低危的情況下，絕大部分患者是采用單藥來進行化療，可選擇的藥物包括MTX和Act-D，我國也有使用5-氟尿嘧啶的經驗，這些都是可以采用的藥物治療方案，但由于MTX和Act-D使用起來更為便捷，且毒副作用相對可控，大家更傾向于使用MTX和Act-D。

在低危滋養(yǎng)細胞腫瘤治療方面，目前存在一個爭議。FIGO滋養(yǎng)細胞腫瘤診治指南每三年修訂一次，在最近一次2018年的修訂中對低危滋養(yǎng)細胞腫瘤的治療提出分層的處理，這也是向陽教授負責的一個重點內容。 根據GTN的分期和預后評分系統，以往指南推薦對所有低?；颊呤走x單藥化療，但多數學者認為，對于繼發(fā)于葡萄胎后預后評分為0-4 分的GTN患者采用單藥化療，而病理診斷為絨毛膜癌以及繼發(fā)于葡萄胎后預后評分為5-6分的GTN患者可以直接采用聯合方案化療。2018FIGO指南修訂后對此爭議進行了進一步闡述，建議對低?；颊哂绕涫窃诘臀Ｖ邢鄬Ω呶５幕颊咧苯硬捎寐摵匣煟?分及6分以下的低?；颊?，如果患者評分是5分到6分，或者臨床病理診斷是絨癌的患者，即可降低此部分患者聯合化療的門檻，從而使整體低?；颊叩闹委熜Ч軌虻玫竭M一步的改善，減少耐藥病例的發(fā)生。這是2018FIGO指南中對低?；颊咧委熖岢龅慕ㄗh。

在高危滋養(yǎng)細胞腫瘤治療方面，也就是GTN評分為7分或7分以上患者，由于高危因素較多，仍然強調及時規(guī)范的聯合化療，必要時可以輔以手術治療。高危患者通過規(guī)范治療后同樣能達到90%以上的治療效果。但需要注意的是，高危患者中進一步強調了超高危病人的處理措施，也就是預后評分超過13分，對于這類患者在臨床處理中更需要一些經驗性的處理和初次治療的要求，因為這類患者通常在治療初期會比較危重，如直接采用較強的方案化療可能會導致嚴重的并發(fā)癥，甚至多器官功能衰竭。因此，指南建議考慮在前一兩個或兩三個化療療程中采用溫和的方案來進行誘導化療，待腫瘤負荷下降以后進一步轉為標準的化療方案，從而可以使患者獲得更好的治療效果。

在高?；颊咧?，還有一個最為棘手的、反復耐藥復發(fā)的問題，在經過手術、聯合化療后，可能仍然存在一部分最終效果并不是很好的患者，針對這類患者，近幾年也提出了免疫治療的概念。免疫治療已經有幾十年的歷史，在臨床并不是一個新的治療方法，但在腫瘤治療領域的興起大概只有十多年的歷程。在婦科腫瘤的治療中，無論是NCCN指南，還是FDA，都已經對一些免疫檢查點抑制劑用于婦科惡性腫瘤治療給予了批準與建議。

我們可以看到，免疫檢查點抑制劑雖然在宮頸癌、卵巢癌，甚至在子宮內膜癌的總體治療方面效果有限，但對于滋養(yǎng)細胞腫瘤的治療，早在2017年，英國的一項研究就報道過免疫檢查點抑制劑用于滋養(yǎng)細胞腫瘤治療的良好療效。因此，2018年的FIGO指南中納入了免疫治療方面的建議，推薦對于一些難治的耐藥的病例可以考慮應用免疫檢查點抑制劑的治療。關于免疫治療的應用，實際上國內已經在普遍開展。在此方面北京協和醫(yī)院已經有了初步的經驗，在已經進行的十例高危、難治型滋養(yǎng)細胞腫瘤患者中采用免疫檢查點抑制劑治療，將近一半的患者獲得了滿意的療效，這已經是一個很好結果。

目前，向陽教授團隊正在開展一個前瞻性、單臂的二期臨床試驗，使用國產的PD-1藥物來進行滋養(yǎng)細胞腫瘤治療研究，期待后續(xù)得到的結果能夠對未來臨床治療提供指導價值，也同時為全球難治型滋養(yǎng)細胞腫瘤的研究提供中國數據，為該病的治療提供我們應有的貢獻。

展望未來，開展規(guī)范化診療與轉診，期待新藥研發(fā)帶來“新希望”

關于滋養(yǎng)細胞腫瘤領域未來的展望，首先是解決目前臨床診治方面存在的問題。由于我國醫(yī)療衛(wèi)生資源的不均衡性，基層或一些偏遠地區(qū)的醫(yī)務人員對滋養(yǎng)細胞腫瘤仍然存在認識不足、重視程度不夠、診療不規(guī)范等問題，從而導致該病容易耐藥或復發(fā)，最終導致患者治療欠佳、預后不良的情況。

綜上所述，在今后的工作中，應強調規(guī)范化的診斷和治療。所有的婦科醫(yī)生尤其是婦科腫瘤醫(yī)生，應熟練掌握滋養(yǎng)細胞腫瘤診治方面的新理論、新知識。同時，對于一些相對危重的病例或高危的病例應及時轉診到腫瘤?？漆t(yī)院進行治療，針對這種相對少見的腫瘤，由有經驗的婦科腫瘤醫(yī)生從專業(yè)的角度進行處理，可能會使患者獲得更好的療效。

期待在未來有更多的藥物研發(fā)與問世，使滋養(yǎng)細胞腫瘤中難治的、復發(fā)的患者也能得到更多的治療選擇和有效的治療措施，促使滋養(yǎng)細胞腫瘤整體患者人群的生存率與預后均能得到進一步提升。

【專家簡介】向陽，現任北京協和醫(yī)院腫瘤婦科中心主任，教授、博士研究生導師、首批協和學者特聘教授。擔任國際滋養(yǎng)細胞腫瘤學會執(zhí)行委員及第19 屆執(zhí)行主席，中華醫(yī)學會婦科腫瘤分會副主任委員，中國醫(yī)師協會整合醫(yī)學分會婦產疾病整合專業(yè)委員會主任委員，中國醫(yī)師協會婦產科分會婦科腫瘤專業(yè)委員會主任委員，中華醫(yī)學會婦產科學分會委員，中國抗癌協會婦科腫瘤專業(yè)委員會常委，北京醫(yī)學會婦科腫瘤分會主任委員，北京醫(yī)學會婦產科分會副主任委員，北京醫(yī)師協會婦產科分會副會長。

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