【編者按】近年來，PARP抑制劑在晚期卵巢癌維持治療領域中不斷取得令人矚目的進展。2019年ESMO會議上三項PARP抑制劑用于晚期卵巢癌一線維持治療的研究公布其陽性結果，再次使PARP抑制劑成為大家關注的焦點。BRCA基因在DNA雙鏈損傷修復中扮演著重要的角色，在其發(fā)生突變的基礎上，使用PARP抑制劑阻斷DNA單鏈損傷修復，從而導致腫瘤細胞凋亡的理論，被稱為“合成致死效應”。這一效應正是PARP抑制劑抗癌的理論基礎，但BRCA基因未發(fā)生突變者，DNA雙鏈損傷修復未受到抑制，對PARP抑制劑的敏感度大大降低，如何提高這部分人群的治療反應成為當前研究關注的焦點，同時也是一大挑戰(zhàn)。婦產科在線特邀北京協(xié)和醫(yī)院向陽教授擔任學術主持，同時有幸邀請到丹麥哥本哈根大學醫(yī)學院的Mansoor Raza Mirza教授、北京協(xié)和醫(yī)院吳鳴教授和北京大學人民醫(yī)院崔恒教授就PARP抑制劑在BRCAwt患者中的相關臨床研究和應用進行分析解讀。

向陽教授主持討論并講到：2019年ESMO會議上三項PARP抑制劑用于晚期卵巢癌一線維持治療的研究公布其陽性研究結果，使得PARP抑制劑成為卵巢癌治療的焦點。PARP抑制劑通過合成致死效應使癌細胞凋亡，對于BRCAmut患者治療效果更好，但對于BRCAwt患者的治療仍待更多探討。就此問題，我們邀請丹麥哥本哈根大學醫(yī)學院的Mirza教授、北京協(xié)和醫(yī)院吳鳴教授和北京大學人民醫(yī)院崔恒教授結合ESMO公布的三項研究結果為我們對有關研究和應用進行解讀。

國外BRCAwt患者人群特點及臨床意義

01向陽教授：無論是新診斷的晚期卵巢癌患者，還是鉑敏感復發(fā)的卵巢癌患者，BRCAmut人群對PARP抑制劑的治療反應均較為明顯。但在臨床實踐中，占人群大多數(shù)的BRCAwt患者則對不同的PARP抑制劑表現(xiàn)出不同的治療反應，需要引起更多關注。就此，請Mirza教授為我們介紹一下國外的BRCAwt患者人群特點及其臨床意義。

Mirza教授：PARP抑制劑的出現(xiàn)使卵巢癌治療領域發(fā)生了翻天覆地的變化，不僅僅是對BRCAmut人群的治療，同樣也對于BRCAwt人群的治療。在NOVA研究中，已接受化療的鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者分組gBRCA突變患者和non-gBRCA突變患者，研究顯示PARP抑制劑（尼拉帕利）對gBRCA突變患者有明顯獲益，對non-gBRCA突變患者也有較高獲益（HR=0.45），這是其他任何靶向治療或者化療無法做到的。因此，對比BRCAmut患者，盡管PARP抑制劑對于BRCAwt患者反應較低，但其作用仍不可忽視，尤其當我們觀察到，患者的確對此藥物有反應，存在緩解并且可以持續(xù)緩解，使患者可以長期獲益。目前NOVA研究中有BRCAwt患者仍在服用尼拉帕利，已經持續(xù)獲益五年，可能還會更久。

與此同時，2019年ESMO會議上展示的卵巢癌一線維持治療研究PRIMA研究數(shù)據(jù)顯示，尼拉帕利不僅對BRCAmut患者有效，對BRCAwt患者同樣有效；BRCAwt患者中無論HRD陽性還是HRD陰性患者也都有效。此外，我們還觀察到對于HRD陰性患者，其他PARP抑制劑獲益并不明顯，為什么會產生這樣的結果呢？我想首先，這可能因為幾種PARP抑制劑研究設計有所不同。其次，對于BRCAmut患者，PARP抑制劑不需要達到很高的藥物濃度就可以起到作用，但對于BRCAwt患者，則需要較高的藥物濃度。通過檢測尼拉帕利的PK/PD值可以發(fā)現(xiàn)，尼拉帕利擁有比其他PARP抑制劑更高的組織分布濃度，這可能是尼拉帕利獲益于全人群而不僅僅局限于BRCAmut人群的主要原因?？傊?，對于BRCAwt患者的維持治療，無論是初治卵巢癌還是鉑敏感復發(fā)，尼拉帕利都具有明確臨床療效。

中國BRCAwt患者人群特點及臨床意義

02向陽教授：感謝Mirza教授的詳細解答。PARP抑制劑在BRCAwt患者中的獲益確實相對BRCAmut患者較低，但其作用仍不可忽視，尤其尼拉帕利表現(xiàn)出色，相對其他PARP抑制劑，對BRCAwt患者且無論HRD陽性/陰性均可獲益。下面請北京協(xié)和醫(yī)院的吳鳴教授給我們講講中國的BRCAwt患者人群的分布及其臨床意義。

吳鳴教授：隨著對PARP抑制劑和基因突變相關研究的不斷開展，我們對其了解和認識也越來越深入。美國有報道發(fā)現(xiàn)BRCA1和BRCA2基因突變者占卵巢癌患者總數(shù)18%，但是日本則有報道稱只占有14.7%，而中國的研究數(shù)據(jù)則相對較少。2018年復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院吳小華教授團隊針對BRCA1和BRCA2基因突變開展了一項多中心研究，對4個中心800多例患者進行檢測，發(fā)現(xiàn)BRCA1和BRCA2基因突變率為28.5%。我們可以看到，這項研究數(shù)據(jù)占比相對偏高，但國內并沒有更全面的數(shù)據(jù)來驗證。為了進一步了解中國卵巢癌患者的易感基因突變特征，北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤婦科中心作為牽頭單位，攜手全國18家三甲醫(yī)院共同開展了檢測中國卵巢癌患者腫瘤易感基因突變特征的多中心、綜合性研究。

本項研究從2017年到2018年，共有1060例卵巢癌患者入組。這是一項最大規(guī)模的中國卵巢癌患者腫瘤易感基因突變特征的研究。通過收集患者外周血，進行基因組DNA分離，采用一個包括所有NCCN指南推薦的同源重組修復基因、遺傳性乳腺癌和卵巢癌相關基因的多基因panel進行研究。

研究結果顯示，中國卵巢癌患者總的胚系腫瘤易感基因突變率為29.6%，接近30%，BRCA1和BRCA2基因突變率為25.6%。其中胚系BRCA1基因突變率為19.25%，BRCA2基因突變率6.32%。與既往發(fā)表的白種人數(shù)據(jù)相比，該研究揭示了更復雜的癌癥基因圖譜以及更高的胚系突變率，這可能與中國人獨特的遺傳背景有關。因此PARP抑制劑時代可能會有更高比例的中國患者受益，而其余的占比接近75%的BRCAwt患者則可能為HRD陽性，也可能為HRD陰性，其具體數(shù)據(jù)仍待探索。

近年來的研究，包括2019年ESMO會議上展示的PRIMA研究，報道顯示PARP抑制劑作為一線維持治療，BRCAmut患者明確獲益，而同時BRCAwt患者中HRD陽性者則幾乎可以有同等獲益，都可以使PFS改善延長11個月，HRD陰性者同樣可以獲益，但獲益相對于HRD陽性較低。通過研究了解BRCAwt患者中HRD陽性/陰性占比數(shù)據(jù)，對今后藥物的選擇和療效的判斷都具有重要意義。

PARP抑制劑維持治療新診斷患者

從精準到全人群

03向陽教授：謝謝吳鳴教授對國內相關研究的分享。卵巢癌患者中確實BRCAwt患者占比很高，是卵巢癌的主體人群，包括HRD陽性者和HRD陰性者。識別出這部分患者對指導患者治療有重要意義。下面請北京大學人民醫(yī)院崔恒教授介紹一下PARP抑制劑在BRCAwt人群當中取得的研究進展以及臨床意義。

崔恒教授：PARP抑制劑用于晚期卵巢癌的治療可以從二線維持治療和一線維持治療兩個方面來看。

一方面，PARP抑制劑用于二線維持治療，在鉑敏感復發(fā)人群中的應用已經取得了劃時代的進展。近年來NCCN等指南均推薦PRAR抑制劑可以用于所有鉑敏感的復發(fā)卵巢癌患者，而不以BRCA基因突變狀態(tài)作為依據(jù)，且不論患者HRD陽性或陰性。這一進展的確立得益于尼拉帕利的NOVA研究、奧拉帕利的SOLO2研究以及盧卡帕利的ARIEL3這三個Ⅲ期隨機對照臨床試驗，它們證實鉑敏感復發(fā)卵巢癌可以考慮使用PARP抑制劑治療，能有效延長生存，使患者受益。其中，NOVA研究所取得的成果尤為矚目。

NOVA研究首次證實PARP抑制劑（尼拉帕利）在gBRCA突變人群、HRD陽性非gBRCA（non-gBRCA）突變人群、以及non-gBRCA突變總人群（包含HRD陰性人群）中均呈現(xiàn)出PFS延長的陽性結果。尤其值得一提的是，在對PARP抑制劑的治療反應最差的HRD陰性患者人群中也實現(xiàn)了PFS延長，具體表現(xiàn)為尼拉帕利降低了42%的疾病進展風險?？梢哉f，NOVA研究為PARP抑制劑在所有鉑敏感復發(fā)晚期卵巢癌人群中的應用奠定了堅實的基礎。

另一方面，PARP抑制劑應用于卵巢癌一線維持治療的研究進展令人欣喜。我認為PARP抑制劑治療將是今后卵巢癌患者延長生存最有力的措施。但截至目前，卵巢癌的一線維持治療仍面臨許多難點。

奧拉帕利SOLO1研究結果證實，與安慰劑組相比，奧拉帕利組的無進展生存期（PFS）實現(xiàn)了具有統(tǒng)計學意義與臨床意義的改善，可以使一線治療后完全緩解或部分緩解的患者疾病進展或死亡風險降低70%。但SOLO1研究只納入了BRCAmut患者，并不包括BRCAwt患者。而本次ESMO公布的這三項研究的入組人群則納入了所有不同生物標記物人群，即都入組了BRCA突變、BRCAwt/HRD陽性、HRD陰性的不新診斷晚期卵巢癌患者，在卵巢癌一線維持治療方面取得了突破性的進展。

從療效來看，三項研究在總人群中均獲得PFS延長，但不同BRCA突變/HRD狀態(tài)人群中的結果不盡相同。在BRCA突變人群中，三項研究均獲得了陽性結果，但是PRIMA研究表現(xiàn)突出。在BRCAwt/HRD陽性人群中，PRIMA研究和PAOLA-1研究獲得了陽性結果。而在HRD陰性人群中，僅PRIMA人群獲得了陽性結果，復發(fā)風險降低32%，中位PFS延長，證實尼拉帕利可實現(xiàn)全人群獲益。

我相信，今后PARP抑制劑無論是在維持治療還是在治療中都會發(fā)揮出越來越多的作用，但是對于HRD陰性患者的研究仍任重道遠，需要繼續(xù)探索，將成為我們未來主攻的研究方向。

向陽教授總結：感謝崔教授對這次ESMO會議上公布的研究數(shù)據(jù)的解讀，以及對于卵巢癌患者的一線維持和復發(fā)后維持治療經驗和目前國際前沿有關看法的分享。同時也感謝Mirza教授與吳教授的精彩解答，本次討論到此結束。

引申

【圓桌PAi】是卵巢癌e站最新推出的一檔全新風格的婦瘤大咖圓桌討論欄目，PAi源自“PARP抑制劑”的英文縮寫，諧音同“派”，每期邀請3-4位國內外的婦科腫瘤診療、研究領域的著名專家，圍繞卵巢癌診療的國際前沿、難點熱點，通過全新的"談論+互動"欄目模式，進行深入的解析、探討，場景多變，嘉賓流動。旨在希望通過這種全新的學術交流模式，層層剖析卵巢癌學術要點，打破枯燥無味的學習模式，奉獻給大家一份精彩學術大餐。

【專家簡介】