【編者按】晚期卵巢癌在婦科三大惡性腫瘤中一直保持著死亡率最高的地位，其原因與晚期卵巢癌易復(fù)發(fā)的特性密不可分。通過全病程的綜合管理，減少或延緩復(fù)發(fā)，是晚期卵巢癌臨床治療重點之一。隨著PARP抑制劑的研究進展，尤其是2019年9月的ESMO會議中發(fā)布了PARP抑制劑用于晚期卵巢癌一線維持治療的三項研究，為晚期卵巢癌全程管理提供了有效的手段。2019年10月，F(xiàn)DA將尼拉帕利適應(yīng)癥擴展用于治療接受過3種或以上化療的同源重組缺陷（HRD）陽性的晚期卵巢癌、輸卵管癌或者原發(fā)性腹膜癌患者。這也充分說明了PARP抑制劑的重要性。由于PARP抑制劑的臨床應(yīng)用與Biomarker（生物標(biāo)志物）密切相關(guān)，因此，針對不同Biomarker人群的不同病程階段，合理選擇不同的PARP抑制劑具有重要的臨床意義。婦產(chǎn)科在線特邀吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心劉子玲教授作為學(xué)術(shù)主持，專訪北京大學(xué)人民醫(yī)院崔恒教授、江蘇省腫瘤醫(yī)院姜智教授、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院馬榮教授，進行相關(guān)討論。

PARP抑制劑治療多線復(fù)發(fā)卵巢癌患者

超越BRCA，實現(xiàn)HRD陽性

01劉子玲教授：2019年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)PARP抑制劑尼拉帕利適應(yīng)癥擴展用于治療接受過3種或以上化療的同源重組缺陷（HRD）陽性的晚期卵巢癌、輸卵管癌或者原發(fā)性腹膜癌患者。多線復(fù)發(fā)卵巢癌的PARP的治療過往多是BRCAmut患者人群，F(xiàn)DA這一批準(zhǔn)預(yù)示著Biomarker正在引導(dǎo)著晚期多線復(fù)發(fā)卵巢癌治療方向，下面我們有請哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院馬榮教授就本次適應(yīng)癥擴大的依據(jù)和臨床應(yīng)用價值進行解讀分析。

馬榮教授：PARP抑制劑是近年來卵巢癌研究的熱點，因此也有非常多的研究進展。眾所眾知，既往從腫瘤Biomarker角度來說，PARP抑制劑能否在FDA批準(zhǔn)，多是以BRCA基因是否突變作為衡量，在2019年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了尼拉帕利新的適應(yīng)癥，從攜帶BRCA基因突變擴展到了不攜帶BRCA基因突變但具備同源重組缺陷的患者人群。目前為止，尼拉帕利是唯一可以單藥用于卵巢癌，一天一次、口服的PARP抑制劑。

本次FDA批準(zhǔn)尼拉帕利的依據(jù)是QUADRA研究，該研究是2019年4月在柳葉刀雜志在線發(fā)表的重磅研究。QUADRA研究是一項多中心、開放、單臂的Ⅱ期研究。研究入組的人群是接受多線治療的復(fù)發(fā)晚期卵巢癌患者，包括鉑敏感，鉑耐藥，鉑難治的患者，這些患者都是同源重組缺陷（HRD）陽性，包括BRCA基因突變和非BRCA基因突變的患者。研究結(jié)果證實，對于所有亞組，包括BRCA基因突變的鉑耐藥型，鉑敏感型，鉑難治型以及非BRCA基因突變但HRD陽性的患者，都獲得了良好的效果。

對于BRCA基因突變的鉑敏感、鉑耐藥以及鉑難治型患者的客觀緩解率分別達(dá)到了39%，29%和19%。值得一提的是，入組的患者中，有2/3的患者是鉑耐藥和鉑難治型，27%的患者為多線復(fù)發(fā)，對于這部分患者還能有這么好的臨床療效，這個結(jié)果是非常鼓舞人心的。

BRCA基因突變的患者在所有卵巢癌患者中，占20%左右，同源重組缺陷陽性的患者占整個卵巢癌患者的比例大概是50%，而同源重組缺陷陽性但BRCA基因突變陰性的患者大概占20%-30%。這部分患者在QUADRA研究中緩解率也達(dá)到20%左右。通過QUADRA研究，我們看到，卵巢癌的患者無論是鉑耐藥還是鉑敏感，BRCA突變與否，使用靶向藥物尼拉帕利都能有一定的獲益，這也讓晚期卵巢癌并且多線復(fù)發(fā)的患者看到了很大的希望。

PARP抑制劑維持治療鉑敏感復(fù)發(fā)患者

獲益全人群

02劉子玲教授：謝謝馬榮教授，實際上我們都知道，PARP抑制劑適用于多線復(fù)發(fā)的卵巢癌患者的維持治療，其實最早獲批的適應(yīng)癥是所有鉑敏感復(fù)發(fā)型卵巢癌的維持治療，對于這部分患者治療的指導(dǎo)意義，下面我們有請江蘇省腫瘤醫(yī)院姜智教授為我們解讀。

姜智教授：目前已經(jīng)上市的三種PARP抑制劑，分別是奧拉帕利、尼拉帕利和盧卡帕利，用于治療復(fù)發(fā)卵巢癌的適應(yīng)癥都是以鉑敏感為指征，對BRCA突變狀態(tài)和HRD陽性與否，都沒有做出嚴(yán)格的限定，但是這并不意味著Biomarker對于PARP抑制劑治療和預(yù)后都沒有影響，我們可以從相關(guān)研究的角度做出一些分析和判斷。

在關(guān)于復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的研究中，尼拉帕利的NOVA研究首先將研究對象擴展到所有鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者，NOVA研究在不限定患者BRCA突變狀態(tài)的情況下，根據(jù)BRCA突變狀態(tài)以及HRD狀態(tài)，設(shè)置了三個隊列，分別是gBRCA突變?nèi)巳骸RD陽性的非gBRCA突變?nèi)巳阂约胺莋BRCA突變的HRD陽性三個隊列，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尼拉帕利維持治療后，這三個隊列均呈現(xiàn)出很好的療效，在gBRCA突變的患者中，疾病進展風(fēng)險降低了73%，中位PFS（無進展生存期）也延長了四倍，從5.5個月延長到了21個月；在HRD陽性的非gBRCA突變?nèi)巳褐?，疾病進展風(fēng)險下降了62%，中位PFS延長了三倍多，由3.8個月延長到了12.9個月；在非gBRCA突變的總?cè)巳褐?，疾病進展風(fēng)險也降低了55%，中位PFS也延長了兩倍多，由3.9個月延長到了9.3個月，另外在HRD陰性的人群中，疾病進展風(fēng)險也下降了42%。

憑借NOVA研究結(jié)果的發(fā)表，尼拉帕利成為第一個獲得FDA批準(zhǔn)用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌維持治療的PARP抑制劑，無需考慮BRCA突變的狀態(tài)，可以說尼拉帕利的NOVA研究為PARP抑制劑在所有鉑敏感卵巢癌患者中的應(yīng)用開辟了新的道路。奧拉帕利和盧卡帕利相繼也獲得了所有鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的適應(yīng)癥，但要注意的是，NOVA研究是所有患者的分層研究，是一個前瞻性的隨機分組，所有的BRCA突變或者HRD狀態(tài)，亞組的人群都是一個獨立的隨機研究，即使在治療反應(yīng)很差的HRD陰性的患者中，也獲得了PFS的延長。

相反，STUDY19是一個二期臨床研究，發(fā)現(xiàn)了BRCA突變和野生型的患者都受益；SOLO-2研究只針對gBRCA突變?nèi)巳?，關(guān)于盧卡帕利的臨床研究同樣沒有對亞組人群進行很好的區(qū)分，另外，盧卡帕利對于HRD陰性卵巢癌患者的治療效果沒有很好的數(shù)據(jù)支持。

總而言之，三種PARP抑制劑都可用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療，超越了生物標(biāo)記物的定義，但是不同PARP抑制劑的證據(jù)級別不一樣，在臨床應(yīng)用中，仍然需要注意這個問題，從而使患者獲得更多臨床獲益。

PARP抑制劑維持治療新診斷患者

從精準(zhǔn)到全人群

03劉子玲教授：謝謝兩位介紹詳盡全面的闡述了PARP抑制劑在復(fù)發(fā)卵巢癌中基于生物標(biāo)記物的治療角色，我們都知道在2019年ESMO會議中，同期發(fā)布了三項PARP抑制劑用于晚期卵巢癌一線維持治療的臨床研究，對于 PARP抑制劑在一線維持治療中的臨床應(yīng)用起到?jīng)Q定性的引導(dǎo)作用。下面我們有請北京大學(xué)人民醫(yī)院崔恒教授從Biomarker的角度對這三項研究的結(jié)果和臨床價值進行分析。

崔恒教授：馬榮教授和姜智兩位教授對PARP抑制劑前期的研究和復(fù)發(fā)以后的二線治療進行了詳細(xì)的闡述，從他們的分享中，可以了解到，奧拉帕利、尼拉帕利、盧卡帕利，這三種PARP抑制劑在卵巢癌的二線維持治療中，都有FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，主要是針對鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，無論患者有沒有BRCA突變，基本上有相似的療效，但是副作用有所不同。

實際上，我們做卵巢癌研究應(yīng)該知道，患者能不能獲得長期緩解，甚至治愈，初始治療非常重要。那么像PARP抑制劑這樣具有良好療效的藥物是否能夠前移，在初始治療的時候就給患者使用是大家關(guān)注的問題。SOLO-1的研究結(jié)果證實，與安慰劑組相比，奧拉帕利組的無進展生存期（PFS）實現(xiàn)了具有統(tǒng)計學(xué)意義與臨床意義的改善，疾病進展或死亡風(fēng)險降低了70%。這個結(jié)果促使我們考慮，是不是所有經(jīng)初始治療以后的卵巢癌患者都能夠進行PARP抑制劑的維持治療，包括BRCA陰性的患者，但到目前為止尚無定論。

今年十月份，在西班牙巴塞羅那召開的ESMO會議上，正如劉子玲教授介紹的，大會上報告了三項關(guān)于初治的新診斷卵巢癌一線維持治療的臨床試驗，這些試驗結(jié)果的問世，對卵巢癌一線維持治療起到了至關(guān)重要的指引作用。在這三項三期隨機對照臨床試驗中，關(guān)于一線維持治療的臨床試驗，首先是尼拉帕利的PRIMA研究，PRIMA研究在ESMO會議上報告的同時，在新英格蘭雜志上同步發(fā)表，由此可見此項研究具有重大的學(xué)術(shù)影響力。PRIMA研究入組了Ⅲ、Ⅳ期、有意愿入組的、存在復(fù)發(fā)高危風(fēng)險的患者，隨機分成兩組，一組使用尼拉帕利，另一組使用安慰劑對照，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，總?cè)巳褐?，尼拉帕利組疾病進展或死亡的風(fēng)險較安慰劑組降低了38％；其中，所有的HRD陽性患者，尼拉帕利組疾病進展風(fēng)險降低了57%，在亞組分析中，除了BRCA突變的患者，HRD突變的患者獲益也非常明顯，更讓我們驚喜的是，HRD陰性患者的疾病進展風(fēng)險也降低了32%，中位PFS延長了 2.7個月，這樣的結(jié)局給非BRCA突變和HRD陰性患者的治療帶來了新的希望。

第二項研究是PAOLA-1研究，關(guān)于奧拉帕利和貝伐珠單抗聯(lián)合用于一線維持治療，這是首次將兩種藥物聯(lián)合作為一線維持治療。SOLO-1只對BRCA突變患者進行了研究，而PAOLA-1不論患者BRCA突變與否均納入了研究；結(jié)果顯示，在一線貝伐珠單抗維持治療中加用奧拉帕利，tBRCA突變和HRD陽性患者亞組的PFS獲益明顯，但HRD陰性患者無獲益。

第三項研究是關(guān)于維拉帕利的VELIA研究 ，實驗方法是將維拉帕利加至卡鉑和紫杉醇，序貫維拉帕利用于維持治療，也就是在維拉帕利研究中一共有三個分組，所有的組都需要進行紫杉醇加卡鉑的化療，一組是卡鉑+紫杉醇+安慰劑序貫安慰劑，一組是卡鉑+紫杉醇+維拉帕利序貫安慰劑，另外一組是卡鉑+紫杉醇+維拉帕利序貫維拉帕利。研究發(fā)現(xiàn)，在沒有根據(jù)BRCA突變或HRD狀態(tài)篩選患者的情況下，維利帕利加用到一線卡鉑+紫杉醇治療中，并單藥用于維持治療時，明顯改善了所有新診斷高級別漿液性卵巢癌患者的PFS。但是對于HRD陰性的這一組也是沒有受益。雖然如此，但維拉帕利是第一個和化療聯(lián)合應(yīng)用的三期隨機臨床對照實驗，也給了我們新的啟示。

在這三項研究中，目前在我國獲批的藥物有尼拉帕利和奧拉帕利，所以我們更關(guān)注的是尼拉帕利和奧拉帕利這兩項研究的共同點和不同點，首先，這兩項研究設(shè)計的理念不太一樣，PRIMA研究是關(guān)于尼拉帕利的三期隨機臨床對照研究，PAOLA-1研究是奧拉帕利加上貝伐珠單抗聯(lián)合進行一線維持治療研究。在PRIMA研究中，排除的標(biāo)準(zhǔn)之一是初次手術(shù)達(dá)到R0的患者，所以入組的大部分是III期、IV期初次手術(shù)之后有殘留病灶的患者，其中包含大概60%的新輔助化療的患者，對于新輔助化療，一般選擇年齡較大和腫瘤初始負(fù)荷較高的患者，因此，尼拉帕利PRIMA研究的關(guān)注點是針對有復(fù)發(fā)高危風(fēng)險的患者，而PAOLA-1研究沒有這樣的限制，只要是有意向的初治患者，且符合入組條件都可以入組。

從生物標(biāo)記物的角度來看，PRIMA研究中BRCA突變/HRD陽性患者疾病進展風(fēng)險降低了60%，BRCAwt/HRD陽性患者疾病進展風(fēng)險降低50％，PAOLA-1研究中，無論基因突變狀態(tài)的整體人群疾病進展風(fēng)險也降低了41%，基本上可以認(rèn)為結(jié)果相似，但唯一的區(qū)別在于HRD陰性的患者，僅PRIMA研究顯示此部分患者經(jīng)尼拉帕利治療后可以獲益，PAOLA-1研究中，這部分患者沒有獲益。

在副作用方面，這兩項研究也有所差異，PAOLA-1研究中三級以上的副作用發(fā)生率在57%左右，而PRIMA研究在70%左右，但從因副作用終止治療的角度來看，PAOLA-1研究有20%的終止概率，是所有PARP抑制劑中最高的，相反，PRIMA研究僅有12%左右。不過可喜的是，在新的研究中三種PARP抑制劑均沒有發(fā)生新發(fā)的副作用。

綜上分析，在對患者用藥時，需要對療效、生物學(xué)特性、腫瘤負(fù)荷、復(fù)發(fā)風(fēng)險以及藥物的副作用等進行綜合考慮。無論從什么角度來看，ESMO會議上新公布的這三項研究都為卵巢癌的治療帶來了更多希望，也在卵巢癌治療的歷史上畫出了重重的一筆。

劉子玲教授總結(jié)：謝謝崔恒教授詳細(xì)且精彩地解讀了卵巢癌一線維持治療三個臨床試驗研究，晚期卵巢癌的綜合管理需要不斷完善和發(fā)展，只有優(yōu)化了全程管理，患者才能真正獲益。實際上，NCCN指南與FIGO指南從2015年就提出了每位卵巢癌患者都應(yīng)該進行BRCA基因檢測，通過以上三位專家的分析，可以看出，無論對于哪個治療階段的晚期卵巢癌患者來說，BRCA/HRD基因檢測在制定治療策略、選擇PARP抑制劑、評估預(yù)后等方面都具有較高的實踐價值。

在國內(nèi)，目前BRCA基因檢測已經(jīng)比較普遍，但是HRD（同源重組缺陷）的檢測目前國內(nèi)仍無統(tǒng)一檢測方法，如何更好的使用生物標(biāo)記物去指導(dǎo)臨床仍然任重而道遠(yuǎn)。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，PARP抑制劑尼拉帕利無論BRCA/HRD狀態(tài)均可明顯獲益，在“全病程”、“全人群”的卵巢癌應(yīng)用管理方面應(yīng)該更有優(yōu)勢，期待未來更多中國人群的數(shù)據(jù)，從而造福廣大中國卵巢癌患者。

引申

【圓桌PAi】是卵巢癌e站最新推出的一檔全新風(fēng)格的婦瘤大咖圓桌討論欄目，PAi源自“PARP抑制劑”的英文縮寫，諧音同“派”，每期邀請3-4位國內(nèi)外的婦科腫瘤診療、研究領(lǐng)域的著名專家，圍繞卵巢癌診療的國際前沿、難點熱點，通過全新的"談?wù)?互動"欄目模式，進行深入的解析、探討，場景多變，嘉賓流動。旨在希望通過這種全新的學(xué)術(shù)交流模式，層層剖析卵巢癌學(xué)術(shù)要點，打破枯燥無味的學(xué)習(xí)模式，奉獻給大家一份精彩學(xué)術(shù)大餐。

專家簡介