董旻岳教授接受婦產(chǎn)科在線采訪

防控出生缺陷，高通量測序技術(shù)助推關(guān)口前移

出生缺陷是指嬰兒出生前發(fā)生的身體結(jié)構(gòu)、功能或代謝異常，是導(dǎo)致早期流產(chǎn)、死胎、嬰幼兒死亡和先天殘疾的主要原因。出生缺陷病種多，病因復(fù)雜，基因突變等遺傳因素和環(huán)境因素均可導(dǎo)致出生缺陷發(fā)生。

隨著健康中國戰(zhàn)略目標(biāo)的提出，預(yù)防和減少出生缺陷，提高人口素質(zhì)是踐行健康中國建設(shè)的重要舉措。在國家層面，我國各項法律法規(guī)的完善，使出生缺陷防控基本做到了有法可依，目標(biāo)明確。在醫(yī)療衛(wèi)生層面，世界衛(wèi)生組織(WHO)提出的出生缺陷干預(yù)“三級預(yù)防”策略是出生缺陷防控的主要措施。

三級預(yù)防是指在出生以后，對新生兒進行篩查，發(fā)現(xiàn)出生缺陷后進行診斷與治療，是一個相對被動的階段。二級預(yù)防是減少缺陷兒的出生，在孕期通過無創(chuàng)產(chǎn)前篩查或產(chǎn)前診斷等方式及早發(fā)現(xiàn)異常并采取干預(yù)手段。一級預(yù)防則是防止缺陷兒的發(fā)生，在孕前通過遺傳咨詢、健康教育、孕期保健等方法指導(dǎo)夫婦優(yōu)生優(yōu)育。

董旻岳教授表示，長期以來，在三級預(yù)防方面對出生缺陷兒采取及時、有效的診斷、治療和康復(fù)等相關(guān)工作已具成熟經(jīng)驗，并且基于高通量測序技術(shù)的發(fā)展，出生缺陷從三級預(yù)防、二級預(yù)防到一級預(yù)防已經(jīng)實現(xiàn)關(guān)口前移，臨床篩查與診斷能力的提升也使得防控體系日臻完善。目前，一些嚴(yán)重的遺傳因素相關(guān)的疾病在胚胎期即可被阻斷，例如篩查顯示有家系病史的夫婦，可通過第三代試管嬰兒技術(shù)（PGD/PGS）來阻斷子代遺傳病的發(fā)生，而這些技術(shù)均能夠在出生缺陷的一級預(yù)防階段實施。

由于出生缺陷疾病種類繁多，近年來我國出生缺陷整體的發(fā)生率并沒有明顯降低，但缺陷兒的出生率在下降。董旻岳教授認(rèn)為，技術(shù)的進步與臨床醫(yī)生經(jīng)驗的積累都對出生缺陷防控起到了積極的促進作用，整體而言，出生缺陷的三級預(yù)防持續(xù)著既往的經(jīng)驗，二級預(yù)防得益于無創(chuàng)產(chǎn)前檢測技術(shù)的應(yīng)用正在逐步加強，一級預(yù)防也隨著新技術(shù)的發(fā)展朝著從源頭阻斷家族遺傳病的方向轉(zhuǎn)型。

從染色體病到單基因病，無創(chuàng)基因檢測“目標(biāo)”受制

在導(dǎo)致出生缺陷多種多樣的病因中，遺傳因素是重要因素之一，染色體異常和單基因遺傳病是導(dǎo)致出生缺陷的兩大類遺傳性疾病。

芯片技術(shù)的發(fā)展和高通量測序技術(shù)的出現(xiàn)，將基因檢測技術(shù)從科研帶入臨床。在染色體異常方面，NIPT 通過對母體外周血中胎兒游離DNA分析, 檢測胎兒的染色體異常，對于胎兒21/18/13三體的檢測，因其方法的高靈敏度、高準(zhǔn)確度已經(jīng)普遍用于臨床，并逐步向其他染色體異常檢測擴展。但在單基因病方面，目前絕大多數(shù)單基因病的無創(chuàng)檢測都需要依賴于先證者的樣本來構(gòu)建胎兒的單倍體型，從而判斷胎兒是否罹患單基因遺傳病。這在極大程度上限制了無創(chuàng)單基因病檢測成為一種臨床篩查技術(shù)。

相較于染色體異常檢測，無創(chuàng)單基因病的檢測尚有一定難度。因為染色體是基于細(xì)胞核型水平，主要觀察染色體形態(tài)，是否有缺失、異位、倒位等；而基因檢測則是基于分子水平，對基因的堿基序列進行測定。由于檢測水平的不同難易程度不在一個層面，無創(chuàng)檢測對于遺傳物質(zhì)較大的染色體異常相對更得心應(yīng)手，而在基因水平，面對堿基的突變，即使不是無創(chuàng)的檢測，也仍有一定的難度。

此外，與染色體異常相比，無創(chuàng)單基因病檢測不僅存在技術(shù)層面的難度，目標(biāo)疾病的明確性方面也存在限制，對于染色體異常的篩查，目標(biāo)相對明確，但對于無創(chuàng)單基因病來說，據(jù)OMIM已收錄的單基因遺傳病多達(dá)8000多種，致病基因及位點也更為復(fù)雜，無創(chuàng)檢測很難全面覆蓋。董旻岳教授表示，拋開技術(shù)層面的因素，如此龐大的疾病種類加之較低的發(fā)病率，都是無創(chuàng)單基因病檢測走向臨床需要打破的門檻。

突破技術(shù)瓶頸，無創(chuàng)單基因病檢測大有可為

隨著無創(chuàng)產(chǎn)前檢測技術(shù)的深入研究與優(yōu)化，可喜的是，我國在單基因遺傳病檢測的無創(chuàng)檢測方法上不斷突破，證實了無創(chuàng)單基因遺傳病檢測的可行性。目前，對于致病基因位點明確的先天性軟骨發(fā)育不全，由位于染色體4p16.3的成纖維細(xì)胞生長因子受體3 (FGFR3) 基因突變導(dǎo)致，其中98%是c.1138 G＞A的突變，1%是c.1138 G＞C的突變，以上兩者可覆蓋該疾病98%的致病原因，外顯率100%，采用基于微滴式數(shù)字化PCR的技術(shù)可以無創(chuàng)進行檢測，不僅位點明確而且準(zhǔn)確度高。

在先天性軟骨發(fā)育不全的基礎(chǔ)上，無創(chuàng)單基因病檢測逐步從單一單基因病擴展到了多個單基因病的檢測。董旻岳教授認(rèn)為，技術(shù)的瓶頸突破后，由于單基因病種類甚多，對于致病位點明確、發(fā)病頻率高發(fā)、疾病后果嚴(yán)重的單基因病可作為首要考慮條件納入檢測范圍，例如一般呈常染色體顯性遺傳，發(fā)病率較高，具有區(qū)域特異性和人群特異性的成骨發(fā)育不全以及其他一些遺傳性骨骼類疾病。此外，遺傳性皮膚病結(jié)節(jié)性硬化癥以及神經(jīng)纖維瘤也已獲得初步研究數(shù)據(jù)，根據(jù)最終結(jié)果也可考慮納入檢測范圍。

同時，董旻岳教授還提到，結(jié)節(jié)性硬化癥與神經(jīng)纖維瘤是有一定頻率的常染色體新發(fā)突變的疾病，由于新發(fā)突變沒有先證者樣本，其檢測對于沒有家系病史的家庭意義非常重大。他希望通過無創(chuàng)單基因病檢測方面更近一步的研究，將更多單基因遺傳病納入檢測疾病譜，造福更多的家庭。

一項技術(shù)的突破，應(yīng)用得當(dāng)其益處與優(yōu)勢則能夠得到充分發(fā)揮，應(yīng)用不當(dāng)則會適得其反。對于無創(chuàng)單基因病檢測技術(shù)后續(xù)的應(yīng)用，董旻岳教授指出，明確檢測的適應(yīng)癥與適用人群，界定檢測范圍是首要任務(wù)，其次是檢測后的處理和咨詢，完善配套服務(wù)。做好這兩點，未來無創(chuàng)單基因病檢測的應(yīng)用前景將更加廣闊，而控制了單基因遺傳病的發(fā)生也必將推動出生缺陷防控工作走上新臺階。

無創(chuàng)基因檢測，以中國速度助力出生缺陷防控

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院遺傳學(xué)實驗室創(chuàng)建于上世紀(jì)80年代初期，也是浙江省最早開展產(chǎn)前診斷的實驗室之一。該實驗室目前已有完善的基因突變檢測遺傳病家系分析、產(chǎn)前診斷和植入前診斷的多層次、全方位的技術(shù)平臺和服務(wù)體系，并且引進了國產(chǎn)基因測序儀BGISEQ-500建立了可以獨立高效運行的高通量測序?qū)嶒炇摇?/p>

董旻岳教授在遺傳學(xué)實驗室

以往，在依賴進口設(shè)備的情況下，國內(nèi)基因測序領(lǐng)域，無論科研還是臨床，都面臨著測序成本過高的窘境。而國產(chǎn)的測序設(shè)備引進以后，成本更低，應(yīng)用也更加靈活，并且測序精度優(yōu)勢明顯，很多方面甚至超過了進口設(shè)備。對于國產(chǎn)設(shè)備的應(yīng)用體驗，董旻岳教授介紹說，一方面 NIPT準(zhǔn)確度更高，另一方面國產(chǎn)測序設(shè)備的成本可控對于服務(wù)的人群來說也更加可及，檢測費用的降低，使無創(chuàng)基因檢測技術(shù)逐漸走進了千家萬戶。

近年來，從我國各行各業(yè)的發(fā)展來看，“中國智造”正在崛起，中國速度正在完成從跟跑到領(lǐng)跑的華麗轉(zhuǎn)身。前文提到無創(chuàng)檢測方法在單基因遺傳病檢測方面的突破，正是基于華大自主研發(fā)的國產(chǎn)測序平臺的解決方案。如今，國產(chǎn)測序儀已經(jīng)被越來越多的臨床專家所了解和認(rèn)可，為我國出生缺陷防控提供了更好的工具支持。

專家簡介

董旻岳，教授，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院生殖遺傳主任

董旻岳教授的研究領(lǐng)域為遺傳性出生缺陷的防控研究、妊娠免疫耐受機制、生殖和妊娠相關(guān)疾病的免疫學(xué)病因與發(fā)展機制?，F(xiàn)任中國優(yōu)生科學(xué)學(xué)會常務(wù)理事、中國遺傳學(xué)會理事、浙江省遺傳學(xué)會常務(wù)理事兼副秘書長、中國醫(yī)師協(xié)會遺傳醫(yī)師分會婦幼保健專業(yè)委員會副主任委員、浙江省醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會副主委。承擔(dān)多項國家自然科學(xué)基金、973項目子課題等，發(fā)表學(xué)術(shù)論文百余篇，其中發(fā)表于SCI論文70余篇，獲科技成果獎勵6項。

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