【編者按】過去幾十年，卵巢癌五年生存率提升緩慢，其復(fù)發(fā)率高，治療選擇有限。隨著復(fù)發(fā)次數(shù)的增加，患者面臨復(fù)發(fā)周期越來越短和對各種化療藥物耐藥的局面，可選的治療方案更加被限制，許多患者都面臨復(fù)發(fā)后“無藥可用”的困境。隨著卵巢癌靶向藥PARP抑制劑的發(fā)展，以及不斷更新的臨床研究和治療方案，高效低毒維持治療逐漸改變了卵巢癌的治療模式。近年來，PARP抑制劑的研究如火如荼，每年SGO、ASCO、ESMO等國際腫瘤學(xué)大會中均有新的研究數(shù)據(jù)報(bào)道，在今年的ESMO會議中，PARP抑制劑的研究數(shù)據(jù)更是捷報(bào)頻傳。那么這些新的數(shù)據(jù)使卵巢癌的維持治療有了哪些進(jìn)展？婦產(chǎn)科在線特邀上海第六人民醫(yī)院滕銀成教授作為學(xué)術(shù)主持，專訪復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院居杏珠教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院王麗華教授，進(jìn)行了相關(guān)討論。

01滕銀成教授：王麗華教授，您好，目前PARP抑制劑的應(yīng)用主要集中于卵巢癌鉑敏感復(fù)發(fā)患者的維持治療，且國內(nèi)外多個(gè)指南共識均推薦卵巢癌維持治療。但腫瘤通常具有較大的異質(zhì)性，卵巢癌患者也可以分為很多類型，請您為我們介紹一下維持治療的概念及適用的人群，并分享一下您在選擇對卵巢癌患者采取維持治療時(shí)有哪些考量因素？

王麗華教授：上皮性卵巢癌有很多治療方法，“手術(shù)+化療”是常規(guī)的治療方案，而維持治療是新興的上皮性卵巢癌治療手段，其具體涵義是指在初治或復(fù)發(fā)卵巢上皮性癌完成一定周期數(shù)的化療±手術(shù)，腫瘤得到最大程度緩解后(如CR、PR之后)，采用有效藥物進(jìn)行延續(xù)治療。由于維持治療時(shí)間相對較長，對藥物的要求，除了療效外還要考慮患者的耐受性，讓藥物的毒副作用降到最低，患者才能夠接受長時(shí)間的維持治療。其目的在于延遲復(fù)發(fā)，讓患者的生命得到更大限度的延長。

多項(xiàng)研究已經(jīng)表明，以往的化療方案作為維持治療帶來的毒副作用較大，且患者的生存獲益尚不明確，故不推薦化療作為維持治療的方式。近年來，比較常見的卵巢癌的一線維持治療藥物有貝伐珠單抗和PARP抑制劑，貝伐珠單抗是一種針對血管內(nèi)皮生長因子A的單克隆抗體，已有多個(gè)研究證明其在卵巢癌治療中的應(yīng)用，患者PFS有所獲益，同時(shí)這也獲得FDA的批準(zhǔn)。

ICON7試驗(yàn)、GOG-0218試驗(yàn)都評估了貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑+紫杉醇作為卵巢癌一線維持治療的療效，OCEANS試驗(yàn)比較了貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱對鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的有效性以及安全性，AURELIA 試驗(yàn)也評估了貝伐珠單抗在鉑耐藥的卵巢癌患者中的應(yīng)用，目前總體來看，獲益比較有限，PFS獲益是三到四個(gè)月，總體OS并沒有獲益，同時(shí)還伴有一定的副反應(yīng)，尤其是胃腸道穿孔以及出血的風(fēng)險(xiǎn)升高。

近年來，PARP抑制劑的出現(xiàn)給卵巢癌維持治療研究帶來了很大進(jìn)展，目前幾種常見的PARP抑制劑，如奧拉帕利，尼拉帕利，魯卡帕利等，在卵巢癌二線維持治療中的應(yīng)用已經(jīng)得到了肯定。

那么PARP抑制劑在一線維持治療中作用又是如何呢，在2018年ESMO會議上也公布了一些突破性的數(shù)據(jù)，SOLO1研究顯示，奧拉帕利可使gBRCA突變患者的PFS延長至36個(gè)月之久。但奧拉帕利主要針對的是gBRCA突變的患者，而gBRCA突變在所有卵巢癌患者中占25%，也就是說還有75%的患者BRCA突變。在2019年ESMO會議中，PRIMA研究結(jié)果公布，研究顯示，無論是否存在BRCA突變或者HRD陽性與否，使用PARP抑制劑尼拉帕利均有獲益。

02滕銀成教授：對哪些患者采取維持治療療效最佳確實(shí)是婦科腫瘤醫(yī)師們所關(guān)注的問題，今年的ESMO會議中公布的了幾項(xiàng)大家期待已久的PARP抑制劑用于卵巢癌的一線維持治療的重量級研究數(shù)據(jù)，請居杏珠教授根據(jù)這些數(shù)據(jù)，解讀一下卵巢癌的一線維持治療取得了哪些進(jìn)展，這些進(jìn)展對卵巢癌整體人群而言具有什么樣的意義？

居杏珠教授：2019年ESMO大會上，披露了卵巢癌三項(xiàng)重磅研究，這三項(xiàng)重要的研究成果分別是PRIMA、PAOLA-1和VELIA三個(gè)前瞻性隨機(jī)三期臨床試驗(yàn)，PRIMA研究是尼拉帕利單藥用于初治卵巢癌一線維持治療的研究，PAOLA-1也是卵巢癌一線化療維持治療的研究，VELIA是用維拉帕利聯(lián)合化療，再序貫維拉帕利維持治療的臨床研究。

這三個(gè)研究均顯示出PARP抑制劑對于卵巢癌一線維持治療的效果，尤其對于存在BRCA突變的患者，能有效改善患者PFS。值得關(guān)注的是，這三個(gè)研究中，PRIMA研究是尼拉帕利單藥的維持治療，對照組是安慰劑；PAOLA-1研究是奧拉帕利+貝伐珠單抗，對照組是貝伐珠單抗，與貝伐珠單抗的單藥維持相比，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗用于卵巢癌一線維持治療能夠顯著延長PFS，但貝伐珠單抗在國內(nèi)應(yīng)用較少，且雙藥聯(lián)合會加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，成本效益也是我們對患者采取維持治療時(shí)需要考慮的問題；VELIA研究是關(guān)于維拉帕利，由于維拉帕利還沒有進(jìn)入中國市場，而且需要和化療聯(lián)合再進(jìn)行序貫治療，操作上有一定的難度。

這三個(gè)研究中PRIMA研究獨(dú)具亮點(diǎn)，在HRD(同源重組缺陷)陰性患者的治療上，奧拉帕利與維拉帕利在HRD陰性這部分患者中的應(yīng)用與對照組相比無明顯差異，但PRIMA研究則證實(shí)尼拉帕利可使HRD陰性患者的復(fù)發(fā)率降低32%。因此，尼拉帕利對于HRD陰性的患者是值得期待的，對于這部分患者也應(yīng)該給予更多的關(guān)注。

對于HRD陽性的患者，兩種PARP抑制劑都取得了降低患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的良好結(jié)果，尼拉帕利可以達(dá)到60%?？偟膩碚f，這三個(gè)研究都給為卵巢癌一線維持治療提供了客觀依據(jù)，也為臨床醫(yī)生給初治的卵巢癌患者挑選更多的維持治療的藥物提供了一線證據(jù)。

03滕銀成教授：目前國內(nèi)對于PARP抑制劑的應(yīng)用與生物標(biāo)記物之間的聯(lián)系仍然存在不少的困惑，特別對于BRCAwt患者，約占卵巢癌患者75%，并且這些患者預(yù)后較差。我們有請王教授來大家介紹一下這一塊的臨床數(shù)據(jù)。這些患者如果不接受維持治療患者結(jié)局會是怎樣，PARP抑制劑尼拉帕利對這部分患者相關(guān)臨床結(jié)果是什么，臨床意義是怎么樣？

王麗華教授：PARP抑制劑主要是通過合成致死的效應(yīng)來發(fā)揮治療效果，所以一旦卵巢癌中的同源重組修復(fù)基因出現(xiàn)了突變，即出現(xiàn)了同源重組缺陷（HRD）的時(shí)候，細(xì)胞運(yùn)用的其他DNA修復(fù)方法，通常會引起大規(guī)模的基因重組，從而導(dǎo)致細(xì)胞自身死亡。在同源重組修復(fù)基因中，BRCA基因是其中一種主要的基因類型，此外還包括一系列參與修復(fù)過程的其他基因。

PARP抑制劑用于卵巢癌治療時(shí)，從治療機(jī)制中可以看出，最敏感的人群首先是BRCA基因突變的患者，其次就是HRD陽性的患者，在2019ESMO大會上披露的一系列大型研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。

據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，BRCA基因突變的患者大概占所有卵巢癌患者的25%左右，加上HRD陽性的患者，大概占50%，還剩下50%BRCA野生型以及HRD陰性的患者，這部分患者預(yù)后相對較差，如何使這些患者在治療中獲益是臨床醫(yī)生任重而道遠(yuǎn)的一項(xiàng)任務(wù)。以上皮性卵巢癌中的高級別漿液性癌為例，最近有研究對比了這類患者的BRCA狀態(tài)、HRD狀態(tài)與臨床結(jié)果之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示BRCA1/2胚系突變的患者預(yù)后較好，PFS較長，其次是HRD陽性的患者，預(yù)后最差的是HRD陰性的患者，這部分患者需要臨床上給予更多的重視。

對于BRCA陽性的患者，無論是復(fù)發(fā)性卵巢癌還是初始治療的卵巢癌，PARP抑制劑都顯示出非常顯著的療效，無論是奧拉帕利、尼拉帕利、魯卡帕利還是維拉帕利都能明顯獲益。

而對于BRCA野生型的患者，目前臨床數(shù)據(jù)等級最強(qiáng)同時(shí)數(shù)據(jù)最充分的還是尼拉帕利。NOVA研究顯示，尼拉帕利二線維持治療對于gBRCA突變的患者，治療組PFS是9.3個(gè)月，安慰劑組是3.9個(gè)月，治療組可以使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低55%。一線維持治療的PRIMA研究顯示，對于HRD陽性以及BRCA野生型的患者，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)也同樣降低了50%，HR 0.50（95％CI，0.30-0.83），p = 0.006。對于預(yù)后最差的HRD陰性的患者，尼拉帕利也同樣使這部分患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%，HR0.68（95％CI，0.49–0.94），p = 0.020。

因此，尼拉帕利在不論BRCA基因是否突變以及HRD是否陽性患者的治療中，都能夠得到一定獲益。這意味著PARP抑制劑的獲益人群已經(jīng)不再局限于BRCA突變的患者，超越BRCA，探索更多獲益人群將是所有PARP抑制劑不斷進(jìn)取的治療之路。

04滕銀成教授：兩位教授分享了很多PARP抑制劑在卵巢癌維持治療中的應(yīng)用價(jià)值，確認(rèn)PARP抑制劑的良好療效確實(shí)也使卵巢癌的治療出現(xiàn)了重大轉(zhuǎn)折，并且只要治療合理，卵巢癌患者有質(zhì)量的長期生存機(jī)會也非常大。居教授您認(rèn)為隨著PARP抑制劑研究的深入，卵巢癌是否可能被當(dāng)作慢性病來管理，從藥物副反應(yīng)的層面來看，PARP抑制劑能否作為卵巢癌長期管理的重要藥物？

居杏珠教授：將惡性腫瘤作為慢性病來管理的概念在很久以前就被提出。以往，關(guān)于卵巢癌維持治療的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了很多，但對患者PFS或者OS改善并不明顯，PARP抑制劑問世并用于卵巢癌的治療后，極大地延長了卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期，總體生存期也有所提升，因此，PARP抑制劑在卵巢癌治療中的應(yīng)用，已經(jīng)可以將卵巢癌作為一種慢性病來管理，使患者可以實(shí)現(xiàn)有質(zhì)量的長期生存。

但由于維持治療進(jìn)行時(shí)間較長，不僅要考慮療效，還要考慮安全性。根據(jù)目前的研究結(jié)果來看，PARP抑制劑的不良反應(yīng)主要在胃腸道反應(yīng)和血液學(xué)毒性方面，血液學(xué)毒性副反應(yīng)主要包括貧血和血小板減少，一般發(fā)生在治療早期，一到兩個(gè)星期出現(xiàn)，幾個(gè)月后消失，貧血是最常見的血液學(xué)毒性副反應(yīng)，血紅蛋白減少在奧拉帕利和魯卡帕利的治療中出現(xiàn)較多，在第五或第六個(gè)周期趨于穩(wěn)定；尼拉帕利和魯卡帕利血小板減少主要在第一個(gè)周期，到了第二或第三個(gè)周期趨于穩(wěn)定。此外，PARP抑制劑的血液毒性還包括中性粒細(xì)胞的毒副作用。因此，在使用PARP抑制劑時(shí)，應(yīng)注意觀察患者的血液學(xué)毒性，注意監(jiān)測血液指標(biāo)。

在胃腸道反應(yīng)、腎臟毒性以及疲勞這三個(gè)方面，胃腸道副反應(yīng)大部分患者都不嚴(yán)重，雖然數(shù)量比較多，但3/4級惡心發(fā)生率較少；腎臟毒性主要表現(xiàn)為肌酐升高，根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果來看，魯卡帕利的肌酐升高率在15%左右，奧拉帕利11%，目前尼拉帕利未見引起腎臟毒性相關(guān)報(bào)告。此外，幾乎所有的PARP抑制劑都會導(dǎo)致疲勞副反應(yīng)，通過運(yùn)動(dòng)、按摩以及中醫(yī)中藥的治療都可以有效緩解。

為了減輕藥物帶來的不良反應(yīng)，尼拉帕利提供了一種個(gè)體化的治療方案，對于血小板小于150,000/ul或基線體重小于77公斤的患者，可以給予患者200mg/d的起始劑量，這個(gè)條件以外的患者仍然可以給予300mg/d的劑量。劑量的減少并沒有降低療效，還可以平衡毒性反應(yīng)和療效之間的安全性，由于中國患者體重大多低于77kg，因此，200mg/d更適用于中國人群。另外，尼拉帕利還有一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，在服用上較為便捷，可口服給藥每天一次，其藥物相互作用較少，也大大地提高了患者用藥的依從性。

總而言之，相較以往的臨床試驗(yàn)，PARP抑制劑治療帶來的疲勞反應(yīng)程度較輕，血液毒性與非血液毒性的不良反應(yīng)也完全可防可控，適合卵巢癌長期管理的應(yīng)用。

引申

【圓桌PAi】是卵巢癌e站最新推出的一檔全新風(fēng)格的婦瘤大咖圓桌討論欄目，PAi源自“PARP抑制劑”的英文縮寫，諧音同“派”，每期邀請3-4位國內(nèi)外的婦科腫瘤診療、研究領(lǐng)域的著名專家，圍繞卵巢癌診療的國際前沿、難點(diǎn)熱點(diǎn)，通過全新的"談?wù)?互動(dòng)"欄目模式，進(jìn)行深入的解析、探討，場景多變，嘉賓流動(dòng)。旨在希望通過這種全新的學(xué)術(shù)交流模式，層層剖析卵巢癌學(xué)術(shù)要點(diǎn)，打破枯燥無味的學(xué)習(xí)模式，奉獻(xiàn)給大家一份精彩學(xué)術(shù)大餐。

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