【編者按】2019年9月在西班牙巴塞羅那舉辦的ESMO（歐洲腫瘤內(nèi)科學會）大會的Presidential symposium上空前地同時公布了三項使用PARP抑制劑用于晚期卵巢癌一線維持治療的研究（PRIMA、PAOLA-1、VELIA）結(jié)果，開啟了晚期卵巢癌一線維持治療的新篇章。隨著上述研究結(jié)果的發(fā)布和PARP抑制劑的臨床應(yīng)用逐漸廣泛，晚期卵巢癌一線維持治療必定會給患者帶來更好的預(yù)后。同時，隨著療效的增加和藥物較長期的應(yīng)用，進入了對慢性疾病處理的管理，一線維持治療期間的綜合管理也更加重要。對此，本文特約廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科李力教授就藥物以外，卵巢癌患者一線維持治療綜合管理中的相關(guān)問題進行解讀，以饗讀者。

一、卵巢上皮癌一線維持治療的困境

2018年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：卵巢癌是女性發(fā)病率前10位的癌種，死亡率位居第8位。由于早期癥狀不明顯，在中國，近七成卵巢癌患者確診時已是晚期。國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示：2003～2015年經(jīng)年齡標化的卵巢癌5年相對生存率無明顯變化，一直徘徊在37～39%左右。

在治療方面，接受滿意腫瘤細胞減滅術(shù)的FIGO III期患者超過90%能夠獲得臨床完全緩解，但75%的病例將會復(fù)發(fā)；而未能接受滿意腫瘤細胞減滅術(shù)的III或IV期患者約50%能夠獲得臨床完全緩解，但90%以上的病例將會復(fù)發(fā)。研究顯示，卵巢癌對治療的反應(yīng)率隨著疾病復(fù)發(fā)次數(shù)增加而降低，因而通過有效的維持治療減少或延緩復(fù)發(fā)則是晚期卵巢癌治療中的關(guān)鍵。在臨床實踐中，一線用藥效果優(yōu)于二線或多線、一線用藥的治療費用低于二線或多線、無鉑間期 (PFI)越長，患者對治療的響應(yīng)、PFS及OS越長。

抗血管生成藥物（貝伐珠單抗）和PARP抑制劑（尼拉帕利、奧拉帕利等）是目前卵巢癌一線維持治療的主要選擇。GOG218和ICON7隨機對照試驗顯示化療加貝伐珠單抗可提高患者中位 PFS，但患者總生存率和生活質(zhì)量無明顯差異。由于兩項研究中，PFS延長僅3～4個月，實際臨床價值有限。另一種抗血管生成藥物帕唑帕尼則被2019版NCCN指南取消推薦。

PARP抑制劑的理論基礎(chǔ)是“合成致死效應(yīng)”：人體內(nèi)DNA損傷修復(fù)過程主要包括PARP參與的DNA單鏈斷裂修復(fù)和BRCA1/2參與的雙鏈斷裂修復(fù)。在BRCA1/2基因突變的導致同源重組修復(fù)障礙（HRD）的基礎(chǔ)上，應(yīng)用PARP抑制劑可以導致兩種修復(fù)途徑均被阻斷，從而引起腫瘤細胞凋亡。近年來，PARP抑制劑在晚期卵巢癌二線和多線維持治療中取得了較多的研究進展，并已經(jīng)在多個國家中獲批用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的維持治療。

在一線維持治療方面，2018年末的歐洲腫瘤年會上報告了SOLO-1研究（奧拉帕利用于一線維持治療晚期BRCA突變卵巢上皮癌的Ⅲ期臨床研究）結(jié)果：初始含鉑化療應(yīng)答后接受PARP抑制劑（奧拉帕利片劑）治療可使晚期卵巢癌患者的疾病進展或死亡風險顯著下降。由于SOLO-1研究的入組患者僅限于BRCAmut患者，因而在帶來陽性結(jié)果的同時，也帶來了新的問題：約占總?cè)巳?0～80%的非BRCAmut患者能否從PARP抑制一線維持治療中獲益？

二、PARP抑制劑為卵巢上皮癌一線維持治療帶來突破性進展

2019年9月在西班牙巴塞羅那舉辦的ESMO（歐洲腫瘤內(nèi)科學會）大會的Presidential symposium上空前地同時公布了三項使用PARP抑制劑用于晚期卵巢癌一線維持治療的研究（PRIMA、PAOLA-1、VELIA）結(jié)果，開啟了晚期卵巢癌一線維持治療的新篇章。

PRIMA研究是尼拉帕利用于新診斷晚期卵巢癌患者一線維持治療的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果已同步發(fā)表于《NEJM》雜志。接受一線含鉑化療后響應(yīng)且存在高復(fù)發(fā)風險的新診斷卵巢癌患者，隨機分組后分別接受尼拉帕利或安慰劑維持治療。結(jié)果顯示ITT人群中疾病進展或死亡的風險降低了38％（PFS，HR 0.62；95％CI，0.50-0.75；p <0.001）。亞組分析顯示：BRCAmut患者、同源重組缺陷（HRD）陽性BRCA野生型（HRD+/BRCAwt）、HRD陰性患者的疾病進展或死亡風險均顯著降低（差異具有統(tǒng)計學意義）。

PAOLA-1研究觀察奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗對比貝伐珠單抗單藥用于新診斷晚期卵巢癌患者含鉑化療之后的維持治療。本研究同樣達到了主要目標：ITT人群的疾病進展或死亡風險降低41%[HR 0.59（95％CI，0.49～0.72）,p<0.0001]。亞組分析顯示，tBRCA突變患者和HRD陽性（占比約為48.0%）患者PFS均獲益，但HRD陰性的亞組人群中（占比約為51.9%）未獲得PFS延長。

對比上述兩項研究，可以發(fā)現(xiàn)幾處明顯的不同。1）入組人群不同：PRIMA研究納入的是高風險人群，其中III期患者在初次手術(shù)后必須具有可見的殘留病灶（R1切除）；而PAOLA-1研究中初次減瘤術(shù)或IDS后（進展疾病除外），無論手術(shù)結(jié)果如何，所有患者均符合條件。2）治療方案和對照不同：PRIMA研究患者的一線治療方案中不能包含貝伐珠單抗，尼拉帕利單藥對比安慰劑；PAOLA-1研究患者必須在隨機分組前接受過至少3個周期貝伐珠單抗治療，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗對比貝伐珠單抗。3）主要研究終點評價方法不同：PRIMA研究主要終點：每12周BICR評估的PFS（RECISTv1.1標準）或方案定義的臨床復(fù)發(fā)。PAOLA-1研究主要終點：研究者評估的PFS（RECISTv1.1） (每24周)。由于以上的明顯區(qū)別，因此應(yīng)避免在PAOLA-1和PRIMA結(jié)果之間進行mPFS直接比較。

VELIA研究納入初治的III～IV期HGSC患者，接受6個周期的卡鉑+紫杉醇治療，同時加用維利帕利或安慰劑治療，并使用維利帕利維持治療。結(jié)果顯示，在ITT人群、BRCAmut人群、HRD陽性人群中均獲得了陽性結(jié)果，但在HRD陰性人群中未獲得陽性結(jié)果。另外，與單獨化療相比，僅在化療階段聯(lián)合維拉帕利的試驗組并未延長患者PFS。這一研究也同步發(fā)表于《NEJM》雜志。

總的來說，在HRD陽性患者中，三種PARP抑制劑(尼拉帕利、奧拉帕利和維拉帕利)均有效，且對BRCAmut人群的療效相似；在HRD+BRCAwt患者中，尼拉帕利單藥治療和奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗治療獲益相似。而在約占總?cè)巳?0%的HRD陰性患者中，僅尼拉帕利有效。因此，尼拉帕利是目前證實在一線含鉑化療后維持治療在不同生物標志物亞組中均有明確獲益的PARP抑制劑。

已有的研究證實：一線用藥效果優(yōu)于二線或多線，一線用藥經(jīng)濟費用低于二線或多線，另外病人服藥的方便和依從性也是使用PARP抑制劑的主要考慮因素。

HRD陰性人群可以進行正常的同源重組修復(fù)，并部分代償DNA單鏈損傷修復(fù)能力，對包括PARP抑制劑在內(nèi)的各種治療敏感性均較低，臨床預(yù)后最差。在PRIMA研究中，安慰劑組中HRD陰性患者的mPFS為5.4個月，意味著首次化療后超過一半的患者發(fā)展為鉑耐藥（最后一次化療后6個月內(nèi)進展），而在尼拉帕利組中則為8.1個月，絕大部分患者復(fù)發(fā)后仍然為鉑敏感，仍然可以進行有效的化療和維持治療。因此，對于HRD陰性患者，尼拉帕利的治療價值除了PFS延長之外，更重要的是為更多的患者創(chuàng)造了后續(xù)治療的機會。

目前國內(nèi)尚無成熟的同源重組缺陷（HRD）檢測方式，國際上通過FDA認可的相應(yīng)檢測公司也并不多。而尼拉帕利在晚期卵巢癌一線維持治療中，對總體人群以及對BRCA基因突變、HRD陽性患者、HRD陰性的患者均有PFS延長。因此，即使不進行BRCA基因檢測或HRD檢測，所有卵巢上皮癌患者應(yīng)用尼拉帕利均可獲益。

三、重視卵巢癌患者一線維持治療的綜合管理

隨著上述研究結(jié)果的發(fā)布和PARP抑制劑的臨床應(yīng)用逐漸廣泛，晚期卵巢一線維持治療必定會給患者帶來更好的預(yù)后，隨著療效的增加和藥物較長期的應(yīng)用，進入了對慢性疾病處理的管理，一線維持治療期間的綜合管理也更加重要。因而，除了需要選擇合適的藥物以提高療效之外，還有許多相關(guān)的問題需要重視。

在藥物安全性方面，PARP抑制劑的安全性總體上是可控的，但不同的藥物在具體表現(xiàn)方面略有不同。三項研究中，PRIMA研究的治療終止率只有12%，而PAOLA-1研究中兩藥維持治療的治療終止率是20%。基線血小板計數(shù)和體重是尼拉帕利早期劑量調(diào)整的預(yù)測因子，對于基線體重<77 kg或者血小板計數(shù)<150,000 /μL的患者，尼拉帕利的劑量從300mg Qd調(diào)整為200mg Qd，有助于降低不良反應(yīng)發(fā)生率，而不影響其療效。

在藥物代謝和藥物相互作用方面，尼拉帕利主要通過羧酸酯酶代謝，其它PARP抑制劑則主要通過細胞色素酶（CYP3A、CYP2D6等）代謝。由于50％以上臨床用藥以細胞色素酶系統(tǒng)Ⅰ相代謝途徑為主，因而尼拉帕利對其它藥物的代謝影響更小。在長期維持使用的情況下，尼拉帕利對卵巢癌患者其它合并疾病的治療影響更小。

在藥物使用持續(xù)時間及耐藥的處理方面，PARP抑制劑一線維持治療暫無明確推薦，目前僅有復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的基本原則，中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會編寫的《中國晚期上皮性卵巢癌維持治療專家共識（2019版）》指出：鉑敏感復(fù)發(fā)型卵巢癌患者，維持治療應(yīng)持續(xù)治療至疾病進展（影像學復(fù)發(fā)）或出現(xiàn)不可耐受毒性反應(yīng)。對于鉑敏感復(fù)發(fā)人群，無論HRD、HRRs陽性或陰性，仍然可以從PARP抑制劑維持治療獲益，且均可考慮PARP抑制劑維持治療。

在患者的生活質(zhì)量方面，由于晚期卵巢癌以中老年患者為多，經(jīng)常合并其它慢性疾病，在進行抗腫瘤治療的同時，也需要及時關(guān)注影響患者生活質(zhì)量的各種問題，如有必要，應(yīng)當通過各種藥物改善癥狀。

總之，PARP抑制劑為長期處于困境中的晚期卵巢癌一線維持治療帶來了突破性進展，并且提供了不同的治療方案選擇。隨著可選方案的增多和臨床療效的大幅提升，針對一線維持治療的綜合管理，包括維持治療的方案選擇（單藥或雙藥）、治療持續(xù)時間、患者的生活質(zhì)量管理（藥物安全性、藥物相互作用等）都需要更多的關(guān)注和探討，期待進一步的臨床研究為卵巢癌患者帶來更大更遠的臨床獲益。