卵巢癌是女性生殖道最常見的三大惡性腫瘤之一，由于尚無有效的早期診斷方法，約70%的患者就診時(shí)已屬晚期，因此，卵巢癌死亡率仍居?jì)D科惡性腫瘤之首。盡管近年來卵巢癌在手術(shù)治療、化學(xué)治療、免疫治療等方面有許多進(jìn)展，但即使是治療后已達(dá)到完全緩解的患者仍有70%終將復(fù)發(fā)。探索新的有效治療方法，提高卵巢癌患者生存期是婦科腫瘤醫(yī)師一直努力的方向。近年來，PARP抑制劑（PARPi）的出現(xiàn)為卵巢癌患者帶來了新的希望。隨著越來越多研究數(shù)據(jù)的發(fā)布，靶向治療探討火熱。對(duì)此，婦產(chǎn)科在線特邀甘肅省婦幼保健院劉青教授、蘭州大學(xué)第一醫(yī)院楊永秀教授作為學(xué)術(shù)主持，就卵巢癌靶向治療中PARP抑制劑的臨床實(shí)踐相關(guān)問題，特別專訪四川大學(xué)華西第二醫(yī)院尹如鐵教授和北京協(xié)和醫(yī)院潘凌亞教授。

1.劉青教授：尹教授好，PARP 抑制劑作為卵巢癌治療的重大突破，已有多項(xiàng)研究證實(shí)PARP抑制劑維持治療BRCAm卵巢癌患者療效確切，并且III期數(shù)據(jù)明確。您對(duì)卵巢癌相關(guān)的研究殫見洽聞，可否請您為我們介紹一下尼拉帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌BRCAm患者的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)及臨床價(jià)值？

尹如鐵教授：近年來，在鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的治療中，PARP抑制劑的相關(guān)研究取得了令人矚目的成績。首先，我們需要了解這些研究納入鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的背景。鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌是卵巢癌復(fù)發(fā)中的一種，是在完成滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)與一線化療后，>6個(gè)月以上出現(xiàn)復(fù)發(fā)的卵巢癌，如何防止卵巢癌復(fù)發(fā)的這個(gè)問題，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)方面的專家進(jìn)行了很多探索，其中FDA批準(zhǔn)的三大PARP抑制劑就在此進(jìn)行了一系列相關(guān)研究，相關(guān)研究包括SOLO2、ARIEL3和NOVA研究。

這三項(xiàng)研究納入的研究對(duì)象主要為鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，但三項(xiàng)研究各自采取了不同的分層方法。其中，NOVA研究設(shè)計(jì)相對(duì)更加嚴(yán)謹(jǐn)，研究將患者分為三組，gBRCA陽性、gBRCA陰性+HRD陽性，gBRCA陰性+HRD陰性。研究結(jié)果顯示，在使用PARP抑制劑的三組人群中，PFS和OS都有較好的結(jié)果，尤其是有g(shù)BRCA突變的患者，與對(duì)照組相比，PFS延長近四倍。在gBRCA陰性+HRD陽性這部分患者中，PFS延長3倍左右。而HRD和gBRCA雙陰性的患者，其PFS也延長了近兩倍。這組數(shù)據(jù)非常鼓舞人心。基于NOVA研究，其姊妹研究NORA也相繼開展，而NORA中更多的是中國的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)近兩年也會(huì)發(fā)表，希望能為中國卵巢癌患者帶來更多福音！

2.楊永秀教授：尹教授剛剛非常全面的介紹了鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌gBRCAm患者的數(shù)據(jù)，我們都知道臨床中除了gBRCAm患者，BRCAwt患者約占卵巢癌患者75%，這些患者預(yù)后較差。這些患者如果不接受維持治療患者結(jié)局會(huì)是怎樣，PARP抑制劑尼拉帕利對(duì)這部分患者相關(guān)臨驗(yàn)結(jié)果是什么，臨床意義是怎么樣，我們有請潘凌亞教授來大家介紹一下這一塊的臨床數(shù)據(jù)？

潘凌亞教授：PARP抑制劑應(yīng)用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌維持治療是近年來卵巢癌治療中最引人注目的一個(gè)進(jìn)展。前面我提到過，PARP抑制劑對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌gBRCAm患者的療效是最好的。但患者如果沒有g(shù)BRCAm，存在HRD陽性等其他DNA雙鏈修復(fù)通路分子的異常，也是有效的。

在卵巢高級(jí)別漿液性乳頭狀癌中，有25%到35%的患者存在gBRCA或sBRCA的突變，也就是胚系突變和體系突變。若將HRD突變的患者也包含在內(nèi)，PARP抑制劑從機(jī)理來講治療效果比較好的患者大約占50%。換言之，至少 50%的患者既沒BRCA突變，也沒HRD突變，那么能否將PARP抑制劑用于這部分患者的維持治療是接下來的研究方向。

在2019年ASCO會(huì)議上，有研究顯示，若是BRCAwt的患者，沒有使用PARP抑制劑進(jìn)行維持治療，有56%的患者會(huì)在6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，平均PFS僅有5.1個(gè)月。這部分?jǐn)?shù)據(jù)非常有意義，意味著BRCAwt患者多數(shù)都是鉑耐藥復(fù)發(fā)。因此，解決BRCAwt患者的維持治療對(duì)改進(jìn)卵巢癌治療非常重要。NOVA研究是全球第一個(gè)對(duì)于卵巢癌BRCAwt患者具有維持治療療效的研究。在NOVA研究中，經(jīng)過分層，發(fā)現(xiàn)BRCAwt+HRD陰性的患者，在完成以鉑為基礎(chǔ)的至少四個(gè)療程化療后，使用PARP抑制劑尼拉帕利進(jìn)行維持治療，可減少42%的疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，患者獲益明顯。

研究表明BRCA陰性卵巢癌對(duì)于高濃度PARP抑制劑相較于低濃度PARP抑制劑更加敏感。通過爬坡試驗(yàn)，藥物的安全劑量已經(jīng)得到確認(rèn)并固定下來，那么如何在確定劑量的情況下，保持BRCA野生型的患者獲得高濃度的治療，這就得取決于藥物的生物學(xué)特性。尼拉帕利最重要的特性之一是高生物利用度，在同樣藥物劑量下，尼拉帕利由于生物利用度高而能達(dá)到足夠的作用濃度，這也許就是尼拉帕利療效用于非gBRCA突變高級(jí)別漿乳性鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者維持治療效果顯著的原因。

3.劉青教授：靶向藥物PARP抑制劑的出現(xiàn)使卵巢癌的治療方式發(fā)生了巨大的改變，而PARP抑制劑聯(lián)合抗血管生成及免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用為臨床治療卵巢癌提供了新的方向?？煞裾?位教授展望一下未來尼拉帕利新臨床試驗(yàn)及探討一下相關(guān)臨床意義？

尹如鐵教授：首先我們了解一下AVANOVA研究，該研究包含PARP抑制劑與抗血管新生藥物（貝伐單抗）和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1藥物）的聯(lián)合應(yīng)用。AVANOVA是一個(gè)系列研究。AVANOVA2研究是為了證實(shí)，在鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，PARP抑制劑聯(lián)合貝伐單抗相對(duì)于單獨(dú)使用PARP抑制劑能否對(duì)患者有更高的治療獲益。晚期卵巢癌一線治療的七個(gè)方案中，有兩個(gè)方案包含貝伐單抗，PARP抑制劑與貝伐單抗是否有協(xié)同作用是該研究被關(guān)注的原因。

前不久披露結(jié)果的AVANOVA2研究顯示，尼拉帕利+貝伐珠單抗聯(lián)合治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，優(yōu)于尼拉帕利單藥，聯(lián)合方案顯著延長PFS，中位PFS分別為11.9個(gè)月和5.5個(gè)月。研究人員在AVANOVA2的基礎(chǔ)上，又推進(jìn)了AVANOVA3的研究， 除了PARP抑制劑的研究以外，免疫治療在卵巢癌治療中的探索越來越多，AVANOVA3研究希望證實(shí)，PARP抑制劑與抗血管生成藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑有更好的協(xié)同作用，以提高療效。研究計(jì)劃納入337名鉑敏感型卵巢癌患者，并分為3組，第一組是現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，第二組是尼拉帕利+貝伐珠單抗雙藥方案，第三組是尼拉帕利、貝伐單抗和PD-1藥物TSR-042三藥聯(lián)合。目前，該研究結(jié)果尚未發(fā)表，但我們非常期待聯(lián)合治療與標(biāo)準(zhǔn)化療的對(duì)比，能否為卵巢癌的患者帶來更多治療獲益。 

潘凌亞教授：前面我們談到的都是維持治療問題，患者在經(jīng)過多線化療之后，化療不能成為更好的選擇時(shí)，能否單獨(dú)使用PARP抑制劑進(jìn)行后線治療。Quadra研究即是使用靶向藥物進(jìn)行后線治療探索的研究。該研究入組人群非常廣泛，且樣本量較大，分析了大量經(jīng)過三線以上化療和鉑耐藥的患者接受尼拉帕利單藥治療的療效。Quadra研究是一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，同時(shí)考慮到了安全性與療效的問題。從初步的研究結(jié)果來看，尼拉帕利單藥治療，無論BRCA是否突變或是HRD陰性的患者都能有PFS獲益。該研究給了我們兩個(gè)提示，其一，PARP抑制劑尼拉帕利可以作為后線單藥治療使用；其二，該研究超越BRCA突變的限制，再次驗(yàn)證PARP抑制劑應(yīng)用于復(fù)發(fā)卵巢癌患者，無論基因是否突變，患者均能獲益。同時(shí)該研究為PARP抑制劑聯(lián)用抗VEGF藥或是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1藥物）等聯(lián)合治療為打下了基礎(chǔ)。 

現(xiàn)有的TOPACIO研究即是針對(duì)鉑耐藥／抵抗患者進(jìn)行的一項(xiàng)聯(lián)合用藥的研究，該研究旨在通過PARP抑制劑尼拉帕利和帕博利珠單抗（PD-1靶向藥物）改善鉑耐藥／鉑抵抗卵巢癌患者的預(yù)后。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，雖然報(bào)道例數(shù)較少，總有效率為18%，但已經(jīng)是一個(gè)非常了不起的數(shù)據(jù)，因?yàn)閷?duì)于后線卵巢癌患者，目前化療的有效性均不超過10%，平均是6%，由此能夠看出PARP抑制劑的應(yīng)用潛力。此外，PARP抑制劑與帕博利珠單抗（PD-1靶向藥物）聯(lián)合應(yīng)用的基礎(chǔ)研究也證實(shí)了其協(xié)同作用，總體而言，這些研究的結(jié)果證實(shí)PARP抑制劑的出現(xiàn)對(duì)于無論是復(fù)發(fā)或是難治性晚期卵巢癌的治療都帶來了新紀(jì)元。

楊永秀教授：在PARP抑制劑聯(lián)合用藥方面的研究還有FIRST研究，該同樣是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的3期研究，其主要目的是探討PARP抑制劑與PD-1免疫治療藥物聯(lián)合進(jìn)行卵巢癌的一線維持治療的療效。入組患者均經(jīng)組織學(xué)驗(yàn)證患有3/4期晚期非粘液性上皮性卵巢癌?；颊弑浑S機(jī)分為3組：第1組進(jìn)行一線標(biāo)準(zhǔn)治療；第2組先接受一線標(biāo)準(zhǔn)治療，繼而以尼拉帕利維持治療；第3組在接受標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合PD-1藥物TSR042治療后，繼以尼拉帕利和PD-1藥物聯(lián)合維持治療。三組均以無瘤生存期（PFS）為評(píng)價(jià)指標(biāo)。FIRST研究于2018年10月正式啟動(dòng)，為期3年，預(yù)計(jì)將于2021年11月披露主要結(jié)果，期待該研究結(jié)果為卵巢癌一線治療方案提供更多選擇與可能。

引申

【圓桌PAi】是卵巢癌e站最新推出的一檔全新風(fēng)格的婦瘤大咖圓桌討論欄目，PAi源自“PARP抑制劑”的英文縮寫，諧音同“派”，每期邀請3-4位國內(nèi)外的婦科腫瘤診療、研究領(lǐng)域的著名專家，圍繞卵巢癌診療的國際前沿、難點(diǎn)熱點(diǎn)，通過全新的"談?wù)?互動(dòng)"欄目模式，進(jìn)行深入的解析、探討，場景多變，嘉賓流動(dòng)。旨在希望通過這種全新的學(xué)術(shù)交流模式，層層剖析卵巢癌學(xué)術(shù)要點(diǎn)，打破枯燥無味的學(xué)習(xí)模式，奉獻(xiàn)給大家一份精彩學(xué)術(shù)大餐。

專家簡介

聲明：本文由婦產(chǎn)科在線原創(chuàng)稿件，經(jīng)專家審閱后發(fā)布，如需轉(zhuǎn)載請注明來源。