背景：卵巢癌作為婦科三大惡性腫瘤之一，由于具有高復(fù)發(fā)性特點(diǎn)，5年生存率僅約30%。通過維持治療減少或延緩復(fù)發(fā)，是晚期卵巢癌的治療難點(diǎn)和研究熱點(diǎn)。PARP抑制劑是近年來卵巢癌治療方面的一顆新星，有望給卵巢癌患者的維持治療帶來突破性進(jìn)展。在鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療方面，關(guān)于PARP抑制劑已經(jīng)積累了大量研究，而對于更為重要的新診斷晚期卵巢癌維持治療，研究資料相對較少。2019年的ESMO大會（西班牙巴塞羅那）Presidential symposium上公布了三項(xiàng)PARP抑制劑一線維持治療研究結(jié)果，對晚期卵巢癌的臨床實(shí)踐具有重要指導(dǎo)意義。11月1日，適逢中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會第十四次全國婦產(chǎn)科學(xué)學(xué)術(shù)會議召開之際，婦產(chǎn)科在線特邀浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院呂衛(wèi)國教授、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院程文俊教授、北京協(xié)和醫(yī)院楊佳欣教授針對PARP抑制劑在卵巢癌維持治療方面的諸多進(jìn)展進(jìn)行了相關(guān)討論。

PARP抑制劑為晚期卵巢癌維持治療帶來全新格局

1.呂衛(wèi)國教授：程主任您好，我們都知道卵巢癌是一個多次復(fù)發(fā)的疾病，并導(dǎo)致更差的預(yù)后和更短期的治療，所以維持治療在晚期卵巢癌中具有重要意義，請您介紹一下目前晚期卵巢癌維持治療的現(xiàn)狀，以及還有哪些未滿足的臨床需求？

程文俊教授：卵巢癌確實(shí)是致死率最高的婦科惡性腫瘤，70%患者在就診時(shí)已經(jīng)是晚期，其傳統(tǒng)的治療方案是行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后輔以鉑類為主的聯(lián)合化療。在患者達(dá)到完全緩解以后，按照既往的方法就是觀察，但是現(xiàn)在卵巢癌的維持治療已經(jīng)被納入卵巢癌全生命周期的管理過程中，既往對于卵巢癌的維持治療試驗(yàn)比較著名的有GOG 218 試驗(yàn)和OCEANS 試驗(yàn)、ICON-7試驗(yàn)，這些試驗(yàn)評估了貝伐單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇作為卵巢癌一線維持和復(fù)發(fā)維持治療的療效，從結(jié)果來看，患者可獲得PFS延長2-6個月的生存獲益。但抗血管生成藥帕唑帕尼的維持治療，對東亞人群并沒有得到非常好的療效。在 PARP抑制劑出現(xiàn)以后，我們也看到一些研究數(shù)據(jù)證實(shí)，通過維持治療能夠讓卵巢癌患者進(jìn)一步生存獲益，這也開啟了未來PARP抑制劑在卵巢癌維持治療中的新篇章。

精準(zhǔn)——PARP抑制劑讓腫瘤細(xì)胞“在劫難逃”

2.呂衛(wèi)國教授：確實(shí)PARP抑制劑的臨床應(yīng)用為卵巢癌的維持治療帶來新的治療格局和機(jī)會。而PARP抑制劑的臨床獲益與卵巢癌的生物標(biāo)記物之間的聯(lián)系也是密不可分的，下面有請楊主任談一談卵巢癌不同生物標(biāo)記物對卵巢癌維持治療的臨床意義？

楊佳欣教授：上皮性卵巢癌的治療確實(shí)是一個非常棘手的問題，而PARP抑制劑是目前為止唯一治療晚期上皮性卵巢癌精準(zhǔn)的靶向藥物。談到靶向治療，首先應(yīng)了解靶點(diǎn)的位置，眾所周知，DNA的損傷修復(fù)機(jī)制在腫瘤細(xì)胞中是非常常見，尤其是雙鏈修復(fù)，參與這條修復(fù)通路的基因非常多，包括乳腺癌易感基因BRCA1、 BRCA2等。BRCA1/2抑癌基因的突變加上PARP抑制劑就會產(chǎn)生合成致死效應(yīng)，從而達(dá)到對腫瘤的治療。因此，我們更關(guān)心在同源重組修復(fù)通路上的眾多基因，包括目前已經(jīng)知道和上皮性卵巢癌相關(guān)的，除了BRCA之外的二十多個基因，那么對同源重組修復(fù)缺陷（HRD）通路上的基因檢測就顯得十分重要。總之，從BRCA的檢測到HRD的檢測，都對PARP抑制劑的應(yīng)用有著非常重要的指導(dǎo)意義。

3.呂衛(wèi)國教授：2019 ESMO大會公布了三項(xiàng)PARP抑制劑一線維持治療研究結(jié)果，并且均取得了IIT（意向人群）的PFS延長的療效。對此，有請程主任談一談這些臨床結(jié)果對晚期初治卵巢癌臨床治療將有什么樣的指導(dǎo)意義？臨床實(shí)踐中該如何選擇？

程文俊教授：在既往研究中，去年我們看到過PARP抑制劑在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中的研究數(shù)據(jù)，如QUADRA試驗(yàn)和Topacio試驗(yàn)，這兩項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對于PARP抑制劑在鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療中的效果顯著。此外，SOLO-2 試驗(yàn)和 NOVA 試驗(yàn)也證實(shí)了PARP抑制劑能夠提高鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者生存獲益。這些研究是基于經(jīng)過二線、三線治療以后的復(fù)發(fā)卵巢癌的療效，我們看到了非常顯著的效果。

那么在卵巢癌患者經(jīng)過一線治療后能否將PARP抑制劑前移，讓所有卵巢癌患者都能夠獲得生存獲益？在今年的ESMO大會上我們非常驚喜地看到了幾大試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，這對我們來說是非常振奮的消息。PAOLA 試驗(yàn)結(jié)果顯示，奧拉帕利聯(lián)合抗血管生成藥貝伐單抗在一線治療以及后續(xù)的維持治療中，給卵巢癌患者帶來了良好的PFS和OS； PRIMA試驗(yàn)結(jié)果顯示，基于三期/四期的晚期卵巢癌經(jīng)過手術(shù)和一線治療以后，用尼拉帕利作為一線維持治療藥物能夠使所有卵巢癌的患者延長PFS。VELIA 試驗(yàn)將PARP抑制劑維拉帕利聯(lián)合卡鉑+紫杉醇進(jìn)行一線治療，隨后再進(jìn)行維拉帕利維持治療，我們也看到了給BRCA基因突變的患者帶來了相應(yīng)的生存獲益。

這三個臨床試驗(yàn)的結(jié)果和帶來的數(shù)據(jù)都是令人振奮的，對于BRCA 基因突變的患者來說，三種藥物（奧拉帕利、尼拉帕利和維拉帕利）都是很好的解決方案。但對于HRD陽性、BRCAwt的患者，采用尼拉帕利單藥維持治療和奧拉帕利+貝伐單抗的維持治療能夠得到相同獲益，但是維持治療方案中應(yīng)盡量減少藥物給患者帶來的花費(fèi)，如果一種藥物的療效能夠達(dá)到雙藥聯(lián)合的效果，則更可取。而對于HRD陰性患者，如何提高這些患者的生存獲益是臨床婦瘤醫(yī)生面臨的最艱巨的治療任務(wù)，通過PRIMA試驗(yàn)我們也看到了這些人群經(jīng)過維持治療也能夠獲得2.7個月PFS延長，P值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

總而言之，以上有關(guān) PARP抑制劑在卵巢癌一線維持治療中效果，這些試驗(yàn)的結(jié)局能讓我們看到PARP抑制劑給卵巢癌患者的生存帶來獲益。

全人群——PARP抑制劑應(yīng)用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的維持治療

4.呂衛(wèi)國教授：謝謝程主任的介紹，讓我們看到了PARP抑制劑在卵巢癌一線維持治療的意義，PARP抑制劑自從2014年第一次出現(xiàn)以來，一直帶給臨床驚喜。這里面不得不提PARP抑制劑維持治療或治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的一些重要數(shù)據(jù)，下面有請楊主任帶大家一并再回顧一下PARP抑制劑應(yīng)用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的相關(guān)臨床及結(jié)果。

楊佳欣教授：PARP抑制劑作為維持治療其實(shí)最開始是從鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌作為切入點(diǎn)，使我們大家開始關(guān)注維持治療。從時(shí)間軸上來看，我們現(xiàn)在已經(jīng)從二線的維持治療提前到一線，幾個我們熟知的臨床實(shí)驗(yàn)，如Study19 和SOLO2主要針對的是來自BRCA檢測的人群，Study19 的二期臨床試驗(yàn)回顧性分析了BRCA檢測突變及所有人群，SOLO2依據(jù)該結(jié)果對BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者進(jìn)行維持治療，安慰劑組PFS結(jié)果為5.5個月，而PARP抑制劑維持治療患者PFS可以達(dá)到19.1個月，這兩條曲線華麗地分開，使大家認(rèn)識到鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌應(yīng)該用維持治療。

從寬度上講，SOLO2研究僅納入了BRCA突變患者，而Study19雖然證明PARP抑制劑對于BRCA野生型患者同樣獲益，但并沒有將患者生物標(biāo)記物進(jìn)行分層，畢竟BRCA突變的患者在所有卵巢癌患者中只占百分二十左右，那么維持治療能否擴(kuò)大到整個卵巢癌人群，包括HRD陽性同源重組修復(fù)缺陷的患者中？NOVA試驗(yàn)以及ARIEL3試驗(yàn)就回答了這個問題，尤其是我們熟悉的NOVA試驗(yàn)，其寬度更廣，入組人群設(shè)置了3個隊(duì)列：gBRCA突變?nèi)巳骸?HRD陽性［非gBRCA（non-gBRCA）］人群以及non-gBRCA突變總?cè)巳海ò琀RD陽性人群）的隊(duì)列。

NOVA試驗(yàn)的結(jié)果顯示，尼拉帕利和安慰劑在以上三組患者的PFS(月)分別為21.0vs5.5(HR 0.27；95%CI，0.17-0.41,p<0.001)、12.9vs3.8(HR 0.38；95%CI，0.24-0.59,p<0.001)、9.3vs3.9(HR 0.45；95%CI，0.34-0.61,p<0.001)。由此來看，維持治療在寬度上有所突破，首先可以突破BRCA基因突變進(jìn)入到所有的HRD陽性，甚至對于未知的HRD陰性的人群，也應(yīng)該告訴患者，仍具有臨床意義。總而言之，針對獲益人群，實(shí)際上維持治療的寬度就從鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的二線維持治療擴(kuò)大到了所有人群。

呂衛(wèi)國教授：

總的來說，靶向治療藥物，尤其是PARP 抑制劑，正在改變卵巢癌患者的病程和診療模式，有望將卵巢癌轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可控的慢性病，使患者實(shí)現(xiàn)帶瘤生存。

引申

【圓桌PAi】是卵巢癌e站最新推出的一檔全新風(fēng)格的婦瘤大咖圓桌討論欄目，PAi源自“PARP抑制劑”的英文縮寫，諧音同“派”，每期邀請3-4位國內(nèi)外的婦科腫瘤診療、研究領(lǐng)域的著名專家，圍繞卵巢癌診療的國際前沿、難點(diǎn)熱點(diǎn)，通過全新的"談?wù)?互動"欄目模式，進(jìn)行深入的解析、探討，場景多變，嘉賓流動。旨在希望通過這種全新的學(xué)術(shù)交流模式，層層剖析卵巢癌學(xué)術(shù)要點(diǎn)，打破枯燥無味的學(xué)習(xí)模式，奉獻(xiàn)給大家一份精彩學(xué)術(shù)大餐。

專家簡介

聲明：本文由婦產(chǎn)科在線原創(chuàng)稿件，經(jīng)專家審閱后發(fā)布，如需轉(zhuǎn)載請注明來源。