卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，由于早期癥狀不明顯，約70%~80%的患者就診時(shí)已是晚期。初治的晚期卵巢癌患者，5年生存率僅為29%。即使經(jīng)初始治療獲得完全緩解，2-3年內(nèi)的復(fù)發(fā)率仍可高達(dá)70%以上。近年來，PARP抑制劑的研究不斷取得進(jìn)展，已經(jīng)在復(fù)發(fā)性卵巢癌中廣泛應(yīng)用。然而在新診斷晚期卵巢癌維持治療中，PARP抑制劑的數(shù)據(jù)較為有限。2019年的ESMO大會(huì)（西班牙巴塞羅那）Presidential symposium上公布了三項(xiàng)PARP抑制劑一線維持治療研究結(jié)果，其中兩項(xiàng)已經(jīng)于2019年9月28日同步發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志《The New England Journal Of Medicine》，對(duì)晚期卵巢癌一線維持治療具有重要的指導(dǎo)意義。根據(jù)這三項(xiàng)研究結(jié)果，婦產(chǎn)科在線在2019年復(fù)旦中山腫瘤國際高峰會(huì)議暨復(fù)旦中山腫瘤防治中心年會(huì)上特邀陳曉軍教授作為學(xué)術(shù)主持，就卵巢癌一線維持治療的相關(guān)問題與研究進(jìn)展特別專訪臧榮余教授和朱筧青教授。

臧榮余教授介紹，歡迎大家來參加第二屆亞洲醫(yī)學(xué)周，今年的主題是協(xié)同創(chuàng)新與持續(xù)發(fā)展，同時(shí)也是復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤防治中心年會(huì)，本次學(xué)術(shù)周以“醫(yī)學(xué)創(chuàng)新與學(xué)科發(fā)展”為主旨，以腫瘤為重心，旨在為國際醫(yī)學(xué)界與創(chuàng)新型醫(yī)療企業(yè)提供有效交流平臺(tái),共享優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源，打造高科技醫(yī)療合作模式，為世界展示中國最新的腫瘤學(xué)面貌，加快上海成為亞洲醫(yī)學(xué)中心的步伐。

1.陳曉軍教授：臧教授您好，根據(jù)當(dāng)前的研究數(shù)據(jù)，維持治療是推遲卵巢癌復(fù)發(fā)時(shí)間、延長復(fù)發(fā)間期最好的治療手段，維持治療的藥物也從后線治療、PSR維持治療移至一線維持治療。對(duì)此，我們想請您談一談卵巢癌一線維持治療現(xiàn)狀如何以及在一線維持治療中是否仍有未滿足的醫(yī)療需求？

臧榮余教授：卵巢癌是常見婦科惡性腫瘤之一，發(fā)病率居?jì)D科腫瘤第三位，病死率居?jì)D科腫瘤首位。一般來講，80%的卵巢癌患者在治療的2-3年后會(huì)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)性卵巢癌治療效果較差，給予患者恰當(dāng)?shù)木S持治療可以增強(qiáng)初治效果，延緩復(fù)發(fā)，提高長期生存率，因此，卵巢癌的維持治療成為大家比較關(guān)注的問題。

既往化療作為卵巢癌的維持治療方法，如延長化療方案，將紫杉醇、卡鉑增加到三個(gè)療程，但這些化療維持治療的臨床試驗(yàn)(包括更換化療方案以及維持原方案)療效欠佳。近年來，PARP抑制劑出現(xiàn)之后，使卵巢癌的一線維持治療出現(xiàn)較大進(jìn)展，尤其對(duì)于BRCA基因突變的患者及同源重組缺陷（HRD）患者，都可以達(dá)到生存期的延長，為晚期卵巢癌的患者帶來了更多希望。

2.陳曉軍教授：謝謝臧教授的講解，PARP抑制劑確實(shí)是卵巢癌治療中的明星藥物，近幾年關(guān)于PARP抑制劑的研究也非常多，今年的ESMO大會(huì)公布了諸多PARP抑制劑在卵巢癌維持治療方面的研究結(jié)果，其中PRIMA研究一直我們臨床醫(yī)生比較關(guān)注的一項(xiàng)研究，請朱教授為我們解讀一下PRIMA研究的結(jié)果及臨床意義？

朱筧青教授：今年ESMO會(huì)議中報(bào)道了PRIMA研究的最新結(jié)果，該結(jié)果也同時(shí)發(fā)表在了國際頂尖醫(yī)學(xué)雜志《NEJM》上面。PRIMA研究主要針對(duì)的是晚期卵巢癌完成初始治療后的一線維持治療，我們知道，卵巢癌初始治療的標(biāo)準(zhǔn)是手術(shù)+術(shù)后6次化療。PRIMA研究是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)安慰劑對(duì)照3期臨床試驗(yàn)，對(duì)照組為手術(shù)+化療+安慰劑，研究組為手術(shù)+化療+尼拉帕利。尼拉帕利作為化療后的維持治療，一般口服3年左右。通過觀察兩組的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有組別的患者在卵巢癌一線治療后使用尼拉帕利維持治療均有顯著臨床獲益，患者腫瘤進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降38%，針對(duì)有同源重組缺陷（HRD）的患者，效果更好，腫瘤進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降57%，HRD陰性腫瘤患者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低32％。

因此，對(duì)于晚期卵巢癌的初始治療，加用尼拉帕利會(huì)使患者明顯受益。在藥物毒性方面，從PRIMA研究來看，尼拉帕利的給藥劑量及用法做了一些調(diào)整，即對(duì)于血小板基數(shù)<150,000 /μL或BW（體重） <77 kg的患者，尼拉帕利起始劑量為200mg 口服QD，而非以往的300mg口服QD；但對(duì)于體重及血小板基數(shù)大于此標(biāo)準(zhǔn)的，尼拉帕利起始劑量仍然為300mg口服QD。這一給藥方法使患者血液系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)，如血紅蛋白、血小板、中性粒細(xì)胞下降等有所減少，因此，在卵巢癌初始治療后加用尼拉帕利維持治療不僅可以提高療效，其副反應(yīng)也可防可控，為卵巢癌臨床一線治療帶來了更多可能。

3.陳曉軍教授：PRIMA研究的結(jié)果對(duì)卵巢癌一線維持治療意義重大，ESMO會(huì)議上公布的其他幾項(xiàng)研究對(duì)卵巢癌維持治療也十分有價(jià)值，臧教授能否再解析一下ESMO會(huì)議中公布的這些一線維持治療數(shù)據(jù)不同臨床研究設(shè)計(jì)的差異性？

臧榮余教授： 隨著臨床證據(jù)的不斷積累，PARP抑制劑日益成為卵巢癌治療的“重磅武器”。在2019年ESMO會(huì)議上，卵巢癌一線維持治療領(lǐng)域公布了PRIMA、PAOLA-1及VELIA等重磅研究的結(jié)果。這些研究在設(shè)計(jì)上各有特色，值得思考互鑒。

PRIMA研究與過去的SOLO-1研究及PAOLA-1研究不同，PRIMA研究主要針對(duì)3期PDS術(shù)后存在殘余病灶、4期無法接受手術(shù)、接受過新輔助化療以及無論BRCA狀態(tài)如何的卵巢癌患者的一線維持治療，特別是3期PDS術(shù)后僅PRIMA要求必須有殘余病灶，而SOLO-1研究及PAOLA-1研究沒有此項(xiàng)要求，主要是針對(duì)卵巢癌一線治療達(dá)到PRorCR的維持治療。由于不同的研究入組基線人群有所差異，不同研究很難去比較，但總體來說，PARP抑制劑對(duì)于晚期卵巢癌的維持治療，尤其是BRCA基因突變及HRD陽性患者效果會(huì)更好，但對(duì)于HRD陰性的患者，除了尼拉帕利，其他研究都無明顯受益。

4.陳曉軍教授：BRCA1/2基因的發(fā)現(xiàn)以及我們對(duì)HRD日益加深的認(rèn)識(shí)，使其成為篩查與治療反應(yīng)的生物標(biāo)記物。剛剛臧教授的介紹中也提到了PRIMA研究中不同生物標(biāo)記的患者應(yīng)用PARP抑制劑的獲益情況，下面請朱教授談一談，您認(rèn)為生物標(biāo)記物在一線維持治療中有怎樣的臨床意義？

朱筧青教授：近兩年，有四項(xiàng)關(guān)于卵巢癌一線維持治療的重磅研究公布，包括去年ESMO會(huì)議中報(bào)道的SOLO-1研究，其入組主要為BRCA基因突變陽性的患者；以及今年的三項(xiàng)研究，PRIMA、PAOLA-1及VELIA。PRIMA研究就是前面提到的尼拉帕利作為一線維持治療的3期臨床試驗(yàn)，PAOLA-1研究則是隨機(jī)接受奧拉帕利+貝伐珠單抗對(duì)比貝伐珠單抗進(jìn)行一線維持治療。VELIA研究是維拉帕利聯(lián)合卡鉑+紫杉醇一線治療，序貫維拉帕利維持治療。

上述4個(gè)研究均顯示，對(duì)于BRCA基因突變的卵巢癌患者，應(yīng)用PARP抑制劑能夠顯著獲益，此外，PARP抑制劑在同源重組缺陷(HRD)患者中，也具有良好效果。這些研究中，SOLO-1研究未納入同源重組缺陷（HRD）及BRCA陰性這部分患者，而另外3個(gè)研究均包含了這部分患者，但PAOLA-1及VELIA研究顯示同源重組缺陷（HRD）陰性這部分患者應(yīng)用PARP抑制劑與對(duì)照組相比無明顯差異；僅PRIMA研究證實(shí)，尼拉帕利有所獲益，雖然獲益程度不高，但用于卵巢癌一線維持治療時(shí)，攜帶BRCA突變的腫瘤患者進(jìn)展or死亡風(fēng)險(xiǎn)降低60%，同源重組缺陷（HRD）陽性BRCA野生型腫瘤患者進(jìn)展or死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50％，HRD陰性患者疾病進(jìn)展or死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%，獲益明顯。

因此，我們認(rèn)為上皮性卵巢癌，尤其是晚期上皮性卵巢癌，確診后建議行BRCA基因檢測，存在基因突變的患者，應(yīng)用PARP抑制劑會(huì)有顯著獲益。對(duì)于同源重組缺陷（HRD）的檢測，遺憾的是，國內(nèi)尚無成熟的檢測方式，國際上FDA認(rèn)可的檢測公司也寥寥無幾。因此，卵巢癌患者HRD檢測尚且作為參考，而BRCA基因檢測則勢在必行。

從現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)來看，PARP抑制劑尼拉帕利在晚期卵巢癌一線維持治療中，不僅對(duì)BRCA基因突變、HRD陽性患者有效，甚至在HRD陰性的患者中也顯示出了受益。雖然HRD陰性患者獲益程度較少，但依然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，即使不進(jìn)行BRCA基因檢測或HRD檢測，所有上皮性卵巢癌患者應(yīng)用尼拉帕利均可獲益。

引申

【圓桌PAi】是卵巢癌e站最新推出的一檔全新風(fēng)格的婦瘤大咖圓桌討論欄目，PAi源自“PARP抑制劑”的英文縮寫，諧音同“派”，每期邀請3-4位國內(nèi)外的婦科腫瘤診療、研究領(lǐng)域的著名專家，圍繞卵巢癌診療的國際前沿、難點(diǎn)熱點(diǎn)，通過全新的"談?wù)?互動(dòng)"欄目模式，進(jìn)行深入的解析、探討，場景多變，嘉賓流動(dòng)。旨在希望通過這種全新的學(xué)術(shù)交流模式，層層剖析卵巢癌學(xué)術(shù)要點(diǎn)，打破枯燥無味的學(xué)習(xí)模式，奉獻(xiàn)給大家一份精彩學(xué)術(shù)大餐。

專家簡介

聲明：本文由婦產(chǎn)科在線原創(chuàng)稿件，經(jīng)專家審閱后發(fā)布，如需轉(zhuǎn)載請注明來源。