2019年8月23日，為了積極響應(yīng)和落實(shí)國(guó)家“健康中國(guó)行動(dòng)”，提高腫瘤診斷治療和研究水平，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）與再鼎醫(yī)藥將攜手舉辦“CSCO-再鼎腫瘤學(xué)高峰論壇”。近年來(lái)，PARPi的出現(xiàn)使婦科腫瘤中卵巢癌的治療迎來(lái)了重大突破，那么現(xiàn)有的PARPi有哪些區(qū)別，對(duì)臨床具有什么樣的意義，還有哪些值得期待的研究呢？就此問(wèn)題，婦產(chǎn)科在線特邀北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院鄭虹醫(yī)生作為學(xué)術(shù)主持，特別專訪了浙江大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院謝幸教授與丹麥哥本哈根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Mansoor Raza Mirza教授。

謝幸教授介紹，8月23日，卵巢癌專家咨詢高峰論壇在北京召開，會(huì)議上來(lái)自國(guó)內(nèi)外的專家就PARP抑制劑如何使卵巢癌患者有更好的生存獲益進(jìn)行了討論。會(huì)議中，我們特邀來(lái)自丹麥的Mirza教授進(jìn)行采訪，Mirza教授是NOVA研究的PI（主要研究者），他在PARP抑制劑的臨床研究方面有很深的造詣。我們也很高興邀請(qǐng)到了北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的鄭虹教授，鄭教授以采訪者的身份，與我們一同探討了PARP抑制劑臨床應(yīng)用中一些具體的問(wèn)題。希望能通過(guò)我們的回答，能夠給臨床醫(yī)生一些啟示以及給患者更多的幫助。

 高屋建瓴-PARP抑制劑大不同 

鄭虹教授：Mirza教授您好！歡迎您再次來(lái)到中國(guó)。目前已有3類PARP抑制劑獲批上市，請(qǐng)您從臨床需求的角度，為我們分析一下現(xiàn)有PARP抑制劑的區(qū)別及臨床意義?

Prof. Mansoor Raza Mirza：目前被批準(zhǔn)臨床使用的PARP抑制劑有三種，分別是尼拉帕利，奧拉帕利和盧卡帕利。這三種PARP抑制劑，首先是在臨床研究設(shè)計(jì)方面有所不同，一個(gè)臨床主要研究終點(diǎn)的設(shè)定就是證據(jù)級(jí)別的最好憑證，但如果研究的亞組沒(méi)有主要研究終點(diǎn)，那亞組也就沒(méi)有較強(qiáng)等級(jí)的證據(jù)。以尼拉帕利為例，我們?cè)谶M(jìn)行NOVA研究時(shí)同時(shí)對(duì)gBRCA突變的患者和non-gBRCA突變患者進(jìn)行了以PFS為主要研究終點(diǎn)的評(píng)估。此外，對(duì)于non-gBRCA突變患者，我們還有部分HRD陽(yáng)性患者的主要研究終點(diǎn)。而在其他PARPi的臨床研究設(shè)計(jì)中，如奧拉帕利的III期臨床SOLO2研究與盧卡帕利的ARIEL3研究，則沒(méi)有這部分患者的主要研究終點(diǎn)的結(jié)果，他們只納入了gBRCA突變和ITT的患者。這是這三個(gè)PARPi臨床研究設(shè)計(jì)的主要區(qū)別之一。

第二個(gè)，在放射性影像學(xué)評(píng)估頻率方面也有所差異，不同的PARPi研究也有所不同。NOVA研究中每8周評(píng)估一次 x 56周，然后每12周評(píng)估一次 ，繼續(xù)觀察疾病進(jìn)展，掃描的最大的間隔期是三個(gè)月，所以獲得掃描結(jié)果不會(huì)超過(guò)三個(gè)月。而SOLO2研究，每12周評(píng)估一次 x 78周，然后每24周評(píng)估一次，這可能會(huì)導(dǎo)致一些PFS數(shù)據(jù)偏倚，因?yàn)樽畲箅S訪的間隔是六個(gè)月而不是三個(gè)月。

第三個(gè)，是關(guān)于PARP抑制劑患者服用的次數(shù)和PARP抑制劑的半衰期。在這方面，尼拉帕利每天服用一次具有明確的優(yōu)勢(shì)，如果患者在夜晚服用，毒性反應(yīng)都會(huì)在睡眠時(shí)釋放，晨起不會(huì)有任何不適。但其他藥物需要一天服用兩次，并且需要在早上服用，可能會(huì)有更多疲乏等不良反應(yīng)。在藥物的相互作用方面，尼拉帕利具有獨(dú)特的羧酸酯酶代謝途徑，產(chǎn)生的相互作用風(fēng)險(xiǎn)更小，這將有效保證其療效及安全性，同時(shí)也確保對(duì)其他藥物治療的干擾較小。

因?yàn)榭茖W(xué)的臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和高質(zhì)量的研究，NOVA研究有比較高等級(jí)的證據(jù)，證實(shí)了尼拉帕利在gBRCA 突變和non-gBRCA突變的人群中的效果，這也是和其他兩個(gè)臨床試驗(yàn)不同的地方。

 撥云見(jiàn)日-BRCAwt患者的價(jià)值研究 

鄭虹教授：我們通過(guò)Mirza教授的分析，三種PARP抑制劑還是有區(qū)別的，特別是NOVA研究，做了一些精細(xì)的設(shè)計(jì)，特別對(duì)于BRCAwt患者的獲益。謝教授，請(qǐng)您介紹一下除了NOVA研究，還有什么更期待的研究呢？

謝幸教授：非常好的問(wèn)題，根據(jù)現(xiàn)有的三個(gè)PARP抑制劑，在針對(duì)有BRCA基因突變患者的療效上基本一致，但是對(duì)于BRCA陰性的患者，目前NOVA研究獲得的證據(jù)級(jí)別是最高的。從NOVA研究中可以看出，尼拉帕利對(duì)于BRCA沒(méi)有突變、也不存在同源重組缺陷的患者也有獲益，盡管對(duì)比BRCA陽(yáng)性的患者，獲益沒(méi)有那么大，但仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，對(duì)于沒(méi)有同源重組缺陷包括BRCAwt鉑敏感復(fù)發(fā)患者，NOVA研究證明了PARP抑制劑維持治療有生存獲益的高級(jí)別證據(jù)。目前大家都在嘗試PARP抑制劑聯(lián)合其他藥物用于BRCA陰性的患者是否有生存獲益。FIRST和 AVANOVAIII研究是臨床醫(yī)生相對(duì)比較關(guān)注的。

FIRST研究同樣是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的3期研究，其主要目的是探討PARP抑制劑與PD-1免疫治療藥物聯(lián)合進(jìn)行卵巢癌的一線維持治療的療效?；颊弑浑S機(jī)分為3組：第1組進(jìn)行一線標(biāo)準(zhǔn)治療；第2組先接受一線標(biāo)準(zhǔn)治療，繼而以尼拉帕利維持治療；第3組在接受標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合PD-1藥物TSR042治療后，繼以尼拉帕利和PD-1藥物聯(lián)合維持治療。我們希望通過(guò)這個(gè)研究，進(jìn)一步探討是否可以將PARP抑制劑的治療效果進(jìn)一步放大至所有卵巢非粘液性上皮腫瘤，這是我們希望看到的結(jié)果。

AVANOVA研究由一系列研究組成，其中包括我們?cè)谂R床上經(jīng)常談到的抗血管生成劑。目前AVANOVA3研究正在籌備當(dāng)中，預(yù)計(jì)將于今年晚些時(shí)候啟動(dòng)。AVANOVA3計(jì)劃納入337名鉑敏感型卵巢癌患者，并分為3組。第一組是現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，第二組是尼拉帕利+貝伐珠單抗雙藥方案，第三組是尼拉帕利、貝伐珠單抗和PD-1藥物TSR-042三藥聯(lián)合。觀察尼拉帕利聯(lián)合這些藥物會(huì)不會(huì)對(duì)卵巢癌的患者生存有獲益，我特別關(guān)注的是對(duì)于沒(méi)有BRCA基因突變這部分患者，聯(lián)合應(yīng)用是否有放大的效果。因?yàn)樵谒新殉舶┗颊咧?，BRCA基因突變只占25%，余下的70%以上都是沒(méi)有BRCA基因突變的，期待以上這些研究，可以讓所有卵巢癌的患者都能夠受益。

 巔峰對(duì)話-PARP抑制劑用藥管理 

鄭虹教授：Mirza教授和謝教授，非常感謝兩位教授為我們介紹PARP抑制劑在卵巢癌里的臨床研究，以及臨床應(yīng)用，并且和我們分享了正在進(jìn)行的一些非常重要的PARP抑制劑的臨床研究，我們可以看到PARP抑制劑在卵巢癌治療方面有很令人振奮的研究結(jié)果，您們可以和大家分享一下關(guān)于PARP抑制劑的藥物毒性控制嗎？如何預(yù)防和監(jiān)控這些藥物毒性反應(yīng)？

Prof. Mansoor Raza Mirza：在過(guò)去的十年中，我們見(jiàn)證了卵巢癌治療的巨大變化，不同藥物的誕生讓這個(gè)婦科腫瘤中死亡率較高的疾病變成了一個(gè)長(zhǎng)期疾病，現(xiàn)在我們已經(jīng)可以看到很多生存期長(zhǎng)達(dá)六年的患者。我們可以很自豪地說(shuō)，對(duì)于PARPi的研究正在改變這個(gè)疾病的進(jìn)程。關(guān)于PARPi的藥物毒性問(wèn)題，NOVA實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)有相關(guān)數(shù)據(jù)。血液學(xué)毒性是PARPi最常見(jiàn)的副作用，在剛開始使用藥物的幾周時(shí)間內(nèi)，患者會(huì)出現(xiàn)血小板減少，研究發(fā)現(xiàn)，基線體重和基線血小板水平可以作為尼拉帕利300mg/d給藥時(shí)發(fā)生血小板減少的預(yù)測(cè)因素。如果患者體重小于77kg的體重基線，或者血小板計(jì)數(shù)小于15w/ml，起始劑量應(yīng)從300mg調(diào)整為200mg。通過(guò)調(diào)整劑量控制藥物副作用的問(wèn)題在PRIMA實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)得到證實(shí)，血小板減少的幾率非常小。

除調(diào)整劑量之外，我們從臨床的經(jīng)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，PARPi的使用時(shí)機(jī)也非常重要。為了穩(wěn)定骨髓狀態(tài)，不建議在三周內(nèi)開始使用，我們通常會(huì)在化療開始六周后進(jìn)行PARPi的維持治療，這個(gè)時(shí)間骨髓狀態(tài)較好，發(fā)生血小板減少的概率也較低。通過(guò)一些實(shí)驗(yàn)也可以看到，早、晚開始PARPi治療的差異。在藥效與服用方面，前面已經(jīng)提到過(guò)，尼拉帕利每天服用一次，很多患者反饋，入睡前服用，睡醒后感覺(jué)良好，但如果在晨起服用藥物，白天可能有一些不適，這是從患者身上學(xué)到的信息與使用這些藥物的經(jīng)驗(yàn)。

謝幸教授：整個(gè)維持治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，在這期間，我們需要讓患者的藥物的副反應(yīng)降到最小?？傮w來(lái)說(shuō)，三個(gè)PARP抑制劑的藥物副反應(yīng)都差不多，不過(guò)到某些具體的指標(biāo)，可能有些許差異。對(duì)于尼拉帕利的來(lái)說(shuō)，大家最關(guān)注的就是血小板減少的問(wèn)題，剛剛,Mirza教授介紹了可以調(diào)整起始劑量來(lái)控制藥物的副反應(yīng)，所以PRIMA研究在進(jìn)行的時(shí)候，就吸取了NOVA實(shí)驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)，把劑量調(diào)整到了兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，我們的確看到了，藥物的毒副反應(yīng)數(shù)據(jù)比NOVA研究中大大的減少，劑量調(diào)整很重要。

根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，PARPi和細(xì)胞毒藥物不一樣，細(xì)胞毒藥物有藥物的累計(jì)作用，越往治療后期，毒副反應(yīng)越重，甚至到不能耐受，而PARPi的藥物副反應(yīng)主要集中在剛開始的三周左右，經(jīng)過(guò)劑量調(diào)整后，大部分患者可以耐受。最早的一批PARPi使用的患者已經(jīng)有五年到六年的生存期，如NOVA實(shí)驗(yàn)中的患者，已經(jīng)有五年，所以很多患者可以長(zhǎng)期耐受。

對(duì)于如何減輕毒副反應(yīng)，首先就是劑量的調(diào)整，看減量以后是否能夠耐受，如果仍然無(wú)法耐受，第二步就是暫時(shí)停止藥物，待患者恢復(fù)后，再重新給藥。第三步就是對(duì)癥治療，如輸血小板或輸血。但對(duì)癥治療中最難處理的是患者乏力，乏力目前沒(méi)有很好的處理方法，可以嘗試行為或者心里疏導(dǎo)，但除了興奮劑外其他治療方法效果均不佳。

總而言之，卵巢癌維持治療的PARP抑制劑對(duì)比以前的藥物副作用已經(jīng)減輕很多，不過(guò)醫(yī)生也不能對(duì)此忽視，隨診時(shí)需要面對(duì)這個(gè)情況。相信大部分患者都可以耐受副反應(yīng)，但需要積極面對(duì)。

Prof. Mansoor Raza Mirza：總結(jié)一下，在PARPi出現(xiàn)以后，已經(jīng)極大的改變了卵巢癌的治療現(xiàn)狀，在目前的治療中，不使用PARPi已經(jīng)不能被接受，但我們需要思考的是，何時(shí)給患者使用PARPi，才能使患者不錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。

引申

【圓桌PAi】是卵巢癌e站最新推出的一檔全新風(fēng)格的婦瘤大咖圓桌討論欄目，PAi源自“PARP抑制劑”的英文縮寫，諧音同“派”，每期邀請(qǐng)3-4位國(guó)內(nèi)外的婦科腫瘤診療、研究領(lǐng)域的著名專家，圍繞卵巢癌診療的國(guó)際前沿、難點(diǎn)熱點(diǎn)，通過(guò)全新的"談?wù)?互動(dòng)"欄目模式，進(jìn)行深入的解析、探討，場(chǎng)景多變，嘉賓流動(dòng)。旨在希望通過(guò)這種全新的學(xué)術(shù)交流模式，層層剖析卵巢癌學(xué)術(shù)要點(diǎn)，打破枯燥無(wú)味的學(xué)習(xí)模式，奉獻(xiàn)給大家一份精彩學(xué)術(shù)大餐。

專家簡(jiǎn)介

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