初心，優(yōu)生信念開啟生殖遺傳之門

在從事醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)領(lǐng)域之前，盧光琇教授是一名出色的外科醫(yī)生，是什么使她從一名外科醫(yī)生轉(zhuǎn)而投身到生殖醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)領(lǐng)域的呢？提到這里，盧光琇教授回憶起從事遺傳生殖工作的初心——秉承父親盧惠霖教授的使命與信念。盧惠霖教授是我國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的奠基者與見證人，中國第一張人類染色體顯帶圖即是盧惠霖教授帶領(lǐng)研究小組繪制，使中國人正常的染色體核型得以呈現(xiàn)。

在60-70年代，盧惠霖教授同我國第一位進(jìn)行羊水穿刺檢測的著名婦產(chǎn)科教授胡信德合作，建立了最早的產(chǎn)前診斷門診，進(jìn)行胎兒染色體檢測。然而，他們很快發(fā)現(xiàn)，檢測出染色體異常，卻缺乏有效的干預(yù)手段，只能進(jìn)行流產(chǎn)，流產(chǎn)對(duì)女性危害巨大，甚至可導(dǎo)致不孕，是一種非常消極的處理辦法。

盧惠霖教授思索，應(yīng)用什么辦法可以幫助這些女性孕育出健康的胎兒的呢。1978年，英國誕生了第一例試管嬰兒，試管嬰兒技術(shù)是分別將卵子與精子取出后，置于試管內(nèi)使其受精，再將胚胎前體---受精卵移植回母體子宮內(nèi)發(fā)育成胎兒。這一技術(shù)的出現(xiàn)讓盧惠霖教授看到了曙光。于是，1981年盧惠霖教授正式開展試管嬰兒的科研工作。讓盧光琇教授記憶深刻的是，當(dāng)時(shí)開展試管嬰兒的研究啟動(dòng)資金大約需要20萬美金，是一個(gè)相當(dāng)巨額的數(shù)字，經(jīng)過盧惠霖教授多方奔走，最后得到了湖南省委省政府的大力支持，使得這一具有劃時(shí)代意義的探索得以順利起航。

盧光琇教授說，利用遺傳優(yōu)生來提高出生人口質(zhì)量是父親的宏愿，正是受到父親的影響自己也緊隨投身其中。經(jīng)過盧光琇教授與父親從0到1的努力，1988年，湖南省首例試管嬰兒順利誕生。此后，為了更好地與父親一起開展優(yōu)生工作，盧光琇教授先后去了英、法等國家學(xué)習(xí)了胚胎植入前診斷技術(shù)(PGD)。回國之后，盧光琇教授從父親手中接過接力棒，立即組建團(tuán)隊(duì)開展胚胎活檢PGD技術(shù)。

PGD技術(shù)即取出胚胎細(xì)胞進(jìn)行遺傳學(xué)檢測，判斷其是否罹患家族單基因遺傳病，然后選擇適合植入的胚胎進(jìn)行移植，從而阻斷單基因遺傳病垂直傳遞的一種技術(shù)。由于剛開展時(shí)條件與經(jīng)驗(yàn)均有限，能夠取出的細(xì)胞較少，未能達(dá)到診斷的要求。盧光琇教授一步一個(gè)腳印，帶領(lǐng)著團(tuán)隊(duì)攻克遇到的問題，隨著技術(shù)的成熟和經(jīng)驗(yàn)的積累，在試管嬰兒妊娠率達(dá)到40%左右時(shí)，她們已經(jīng)可以開始應(yīng)用PGD技術(shù)明確診斷胚胎。隨后，單個(gè)細(xì)胞的PCR技術(shù)也逐漸開展。

傳承，創(chuàng)新技術(shù)撐起優(yōu)生的一片藍(lán)天

2011年對(duì)盧光琇教授來說是非常特殊的一年，這一年，她們同全球領(lǐng)先的生命科學(xué)前沿機(jī)構(gòu)華大基因合作，建立了當(dāng)時(shí)世界上最大的人胚胎干細(xì)胞庫，進(jìn)一步推進(jìn)了中信湘雅生殖與遺傳?？漆t(yī)院試管嬰兒技術(shù)的發(fā)展。

2012年，中信湘雅生殖與遺傳專科醫(yī)院誕生了世界首批應(yīng)用全基因組測序技術(shù)誕生的試管嬰兒，由此，基因測序技術(shù)開始引進(jìn)臨床。

據(jù)盧光琇教授介紹，目前，中信湘雅生殖與遺傳?？漆t(yī)院的PGD/PGS臨床應(yīng)用已位居世界前列，這得益于人類基因組學(xué)計(jì)劃的成功和如雨后春筍般成長起來的科技企業(yè)，為試管嬰兒技術(shù)創(chuàng)造了良好的條件。

我國的輔助生殖技術(shù)開展至今已取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，試管嬰兒的成功率也有了大幅度的提升。盧光琇教授坦言，基于與華大基因的合作，基因測序技術(shù)得以大規(guī)模開展，至2017年7月31日，中信湘雅生殖與遺傳專科醫(yī)院PGD診斷3,720例，截止2018年10月份，14,50例健康的試管嬰兒出生；PGS篩查10,364例，出生1,902個(gè)健康新生兒；PGD+PGS共3550例，出生912個(gè)健康新生兒。此外，中信湘雅生殖與遺傳專科醫(yī)院還迎來了門診量的激增，尤其是遺傳咨詢門診，2018年總掛號(hào)量達(dá)10346人。2019年截止到至8月份，也已經(jīng)有來自全國各地10504人次就診。

試管嬰兒的初衷不是為了治療不孕癥，而是為了優(yōu)生，讓大家都能生一個(gè)健康的寶寶。盧光琇教授說。

目前，試管嬰兒技術(shù)已經(jīng)完備，但對(duì)盧光琇教授而言，優(yōu)生的道路只有起點(diǎn)，沒有終點(diǎn)。由于人類遺傳病種類繁雜，為了能解決更多疑難病例，她將WES全外基因組外顯子測序技術(shù)應(yīng)用到了優(yōu)生的工作中，WES技術(shù)可以檢測到一些已知基因突變以外的新的突變基因，該技術(shù)為遺傳病病因探尋提供了更好的工具。

眾所周知，基因突變與腫瘤的發(fā)生息息相關(guān)。盧光琇教授下一步的目標(biāo)即是針對(duì)遺傳性腫瘤的相關(guān)研究，從試管嬰兒出發(fā)，在試管嬰兒出生后進(jìn)行隨訪并監(jiān)控其成年之后的心血管病、腫瘤、老慢支、糖尿病等慢性疾病。目前與腫瘤相關(guān)的基因有P53、BRCA1和BRCA2等，但仍有許多未知，她的目的就在于借助WES技術(shù)尋找那些新的與腫瘤相關(guān)的突變基因，從而制定預(yù)防措施。

21世紀(jì)是基因檢測技術(shù)騰飛的時(shí)代，新的檢測技術(shù)層出不窮，也讓很多醫(yī)生對(duì)疾病有了新的認(rèn)識(shí)。盧光琇教授發(fā)現(xiàn)，WES雖然有利于發(fā)現(xiàn)常見變異、低頻變異和罕見變異，但論檢測范圍，相比WGS仍略遜一籌。WGS所覆蓋的區(qū)域是WES覆蓋區(qū)域的50-100倍，但不足的是，WGS的費(fèi)用相對(duì)較高，檢出的數(shù)據(jù)量也較大，臨床配套的生物學(xué)工具沒有WES完善，尚缺乏解讀能力。她期待未來WGS在費(fèi)用和配套工具上能夠更加完善，以發(fā)現(xiàn)更多致病基因填補(bǔ)遺傳病病因?qū)W方面的空白。

在這些新技術(shù)應(yīng)用到優(yōu)生范疇的過程中，她取長補(bǔ)短，使技術(shù)的優(yōu)勢能夠物盡所長。如在患者遺傳背景清楚的情況下，她會(huì)考慮panel檢測；但對(duì)遺傳病病情復(fù)雜的患者她則會(huì)選擇WES。她向記者舉例，如家族中有乳腺癌病史，本人也患乳腺癌，但只有30%的BRCA1和BRCA2基因突變，則會(huì)建議患者選擇WES檢測。

回顧中信湘雅生殖與遺傳?？漆t(yī)院醫(yī)院在遺傳病診斷方面的快速發(fā)展，盧光琇教授感嘆，這與早期同華大基因的合作密切相關(guān)，通過科技企業(yè)提供的先進(jìn)技術(shù)在臨床轉(zhuǎn)化，使臨床能夠探索疾病與基因之間的關(guān)系。當(dāng)然，科技企業(yè)的技術(shù)創(chuàng)新也需與臨床密切合作方能創(chuàng)造更大的價(jià)值。以血液病為例，地中海貧血患者的子代第一個(gè)孩子出現(xiàn)問題時(shí)，都希望第二個(gè)孩子不再攜帶致病遺傳基因，因此，除檢測地貧基因變異類型外，還需要進(jìn)行HLA配型治療第一個(gè)孩子的疾病。這就對(duì)臨床提出了很多要求，而這些要求則推動(dòng)著提供檢測技術(shù)的企業(yè)不斷改進(jìn)技術(shù)，確保檢測的精準(zhǔn)與高效，以更好的滿足臨床需求。此外，臨床對(duì)檢測結(jié)果的解讀也非常重要。從人類基因組計(jì)劃完成到現(xiàn)在大概十幾年時(shí)間，已經(jīng)解決了很多臨床問題，但學(xué)科的發(fā)展需要一定的基礎(chǔ)，一步一個(gè)腳印，基因檢測解讀人才的培養(yǎng)是未來需要努力的方向。

華大基因在WES/WGS技術(shù)方面非常領(lǐng)先。我們希望所有的基因科技公司都能掌握世界領(lǐng)先的技術(shù)。相信隨著基因科技的發(fā)展，遺傳病的謎題會(huì)越來越清晰，基因檢測技術(shù)將普遍應(yīng)用于人民，解決優(yōu)生優(yōu)育問題。當(dāng)我們了解了基因位點(diǎn)、轉(zhuǎn)錄方面的改變，就能夠采取對(duì)應(yīng)的干預(yù)措施，研發(fā)出一些新型藥物，為遺傳病的診斷與治療奠定基礎(chǔ)。盧光琇教授說。

近年來遺傳診斷學(xué)的發(fā)展離不開患者對(duì)遺傳病認(rèn)識(shí)的提高。生殖是遺傳的方式之一，沒有生育就談不上遺傳，兩者密不可分。遺傳病的診斷，需要多學(xué)科密切配合，相信隨著相關(guān)領(lǐng)域工作者們的不懈努力以及基因測序技術(shù)在臨床的普及應(yīng)用，遺傳病診斷與阻斷的問題都會(huì)迎刃而解。

盧光琇教授 中信湘雅生殖與遺傳?？漆t(yī)院終身榮譽(yù)院長兼首席科學(xué)家

盧光琇教授是我國著名的生殖醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家，我國人類生殖工程領(lǐng)域的奠基人和開拓者之一。現(xiàn)擔(dān)任人類干細(xì)胞國家工程研究中心主任。40余年來一直致力于輔助生殖技術(shù)、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與干細(xì)胞技術(shù)的研究與應(yīng)用，取得了豐碩的成果。曾榮獲國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、中國生殖醫(yī)學(xué)突出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)等。先后獲得了國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國家973項(xiàng)目、國家科技攻關(guān)項(xiàng)目、中華醫(yī)學(xué)會(huì)基金會(huì) (CMB) 等多項(xiàng)課題資助。截至2018年12月，發(fā)表論文606篇，其中在SCI雜志上發(fā)表論文178篇，出版專著6部，獲得國家實(shí)用新型專利34項(xiàng)。