復發(fā)性流產(chǎn)是臨床常見的生殖問題。連續(xù)發(fā)生2-3次流產(chǎn)后，再次妊娠的流產(chǎn)率顯著上升【1】 。此外，由于輔助生育技術的廣泛開展，IVF-ET獲得妊娠后發(fā)生胚胎停止發(fā)育、生化妊娠的情況亦增加，更引起醫(yī)師與患者的高度關注。如何有效診治復發(fā)性流產(chǎn)？是臨床熱點問題。

妊娠是一個復雜的生理過程。涉及夫婦雙方，與生殖細胞、子宮環(huán)境、胚胎著床與發(fā)育、內(nèi)分泌與免疫調(diào)節(jié)等多種因素相關。因此，發(fā)生流產(chǎn)后，需要從遺傳、子宮形態(tài)、黃體支持、母胎免疫調(diào)節(jié)等多方面查找原因。而臨床上仍有部分患者未發(fā)現(xiàn)明確的流產(chǎn)因素。

對于復發(fā)性流產(chǎn)，中醫(yī)古籍有“滑胎”、“數(shù)墮胎”和“屢孕屢墮”等病名?！吨T病源候論》已提出“母有疾以動胎”和“胎有不牢固以疾母”的觀點。明代《景岳全書·婦人規(guī)》提出“父氣薄弱”以致胎元不固。腎主先天，脾主后天，脾腎虛弱，沖任不固，則胎元失于固攝而殞墮。

對于復發(fā)性流產(chǎn)的治療，中醫(yī)強調(diào)補腎以固先天，健脾以養(yǎng)后天。具有較好的臨床療效。西醫(yī)治療以黃體支持為主，近年對母胎免疫和凝血問題高度關注，免疫治療被廣泛應用，并常使用免疫球蛋白、低分子肝素、皮質(zhì)激素等，環(huán)孢素A亦有用于抑制母胎之間的免疫排斥。中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會和圍產(chǎn)醫(yī)學分會共同擬定了“黃體支持與孕激素補充共識”【2】。歐洲亦制定了“防治先兆流產(chǎn)與復發(fā)性流產(chǎn)孕激素應用指南”【3】。但對于復發(fā)性流產(chǎn)的系統(tǒng)診療，仍存在不少有爭議的問題，有待深入研討并逐步達成共識。

一、復發(fā)性流產(chǎn)的病因篩查

復發(fā)性流產(chǎn)原因復雜。臨床上許多發(fā)生多次流產(chǎn)的夫婦，會存在不止一種因素，也有一些患者經(jīng)多方檢查仍未發(fā)現(xiàn)異常，屬于“不明原因”的流產(chǎn)。

1. 遺傳因素：夫婦雙方染色體和胚胎染色體檢查，地域性高發(fā)遺傳性疾病，如G6PD（蠶豆?。┖偷刂泻Ｘ氀?；

2. 生殖細胞：男性精液分析和女性卵泡監(jiān)測；

3. 子宮因素：子宮縱膈、雙子宮、單角子宮、黏膜下肌瘤、子宮腺肌病等；

4. 內(nèi)分泌因素：黃體功能、甲狀腺功能、其他相關激素，如垂體泌乳素、胰島素等；

5. 致畸因素：弓形體、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒I、II型、微小病毒B19等；

6. 免疫因素：封閉抗體、TH1/TH2細胞因子、血型抗體、自身抗體（ACA、AOAb、ANA等）

7. 凝血因素：D-二聚體、血小板凝集、凝血功能、血液流變學等。

在諸多因素中，應注重胚胎質(zhì)量和子宮環(huán)境，以及妊娠期內(nèi)分泌與免疫調(diào)節(jié)。

二、中醫(yī)病機與證候分布

歷版《中醫(yī)婦科學》教材對于“滑胎”病機的論述均以沖任損傷，胎元不固為總病機。其證候分布有明顯特征。在廣州和杭州兩地先后對485例和598例住院安胎的患者進行中醫(yī)證候分析。發(fā)現(xiàn)腎虛型分別占48.45%和25.3%；脾腎兩虛型分別為35.67%和25.3%；血熱型分別為10.11%和39.3%；外傷、血瘀型分別為3.92%和4.2%【4、5】?？梢?，腎虛、脾腎兩虛和血熱是復發(fā)性流產(chǎn)的常見證型，而臨床所見的血熱證，亦以陰虛內(nèi)熱居多。血瘀型可見于合并子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥患者。

近年來，因多次流產(chǎn)清宮導致宮腔粘連者亦不少見。其中醫(yī)病機為胎元不固復受金刃所傷，沖任不固，又瘀阻胞脈，互為因果。證型以血瘀為主，常兼夾腎虛、血虛、氣虛，呈虛實夾雜之象。

三、復發(fā)性流產(chǎn)的防治

對于復發(fā)性流產(chǎn)的治療，分為孕前治療與孕后安胎兩個階段?；颊咴诜磸土鳟a(chǎn)后，首先需要篩查流產(chǎn)的原因，并針對相關病因進行治療。一般來說，孕前治療需要3-6個月，此期應采取避孕措施。若男方精液指標異常，如精子前向運動的比例過低、畸形率過高、或DNA碎片過多，亦應同時進行診治。若發(fā)現(xiàn)染色體異常（平衡易位、斷裂等）、夫婦雙方攜帶相同的遺傳病基因（如同型地中海貧血），則需要做遺傳咨詢。

（一） 中醫(yī)治療

《景岳全書·婦人規(guī)》對于滑胎的治療提出“預培其損”的治療原則。主張孕前治療與孕后安胎相結合。

1. 孕前治療  根據(jù)辨病與辨證，以補腎健脾為主，先天與后天并重，兼顧清熱、活血、散結、消癥。中藥的作用機理可以體現(xiàn)在多方面，如改善卵泡質(zhì)量與內(nèi)膜容受性；改善黃體功能；調(diào)整免疫應答；改善血栓前狀態(tài)；控制子宮肌瘤/子宮腺肌癥/子宮內(nèi)膜異位癥等。

（1）補腎健脾：代表方為壽胎丸合四君子湯。中成藥有滋腎育胎丸等。適用于腎虛、脾虛和脾腎兩虛型。根據(jù)藥效學研究【6】，具有上調(diào)母胎界面孕激素受體（PR）的表達，改善卵泡質(zhì)量和黃體功能，提高子宮內(nèi)膜容受性，提高封閉效應，舒緩子宮平滑肌等作用。

（2）養(yǎng)陰清熱：代表方為保陰煎。中成藥有孕康顆粒、固腎安胎丸等。適用于肝腎陰虛、陰虛陽亢、血熱型。古代醫(yī)家有“黃芩白術乃安胎圣藥”之說。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)黃芩具有降低子宮平滑肌興奮性的作用。而滋養(yǎng)腎陰的中藥則有助于增加子宮內(nèi)膜的厚度。養(yǎng)陰清熱的中藥亦有抑制和消除自身抗體的作用。

（3）活血散結：代表方為桂枝茯苓丸。中成藥有桂枝茯苓膠囊、丹鱉膠囊、丹莪婦康煎膏等。適用于血瘀、氣滯血瘀、腎虛血瘀型。臨床常見于子宮肌瘤、子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜異位癥等。中藥治療的特色是既針對病灶消癥散結，又不抑制排卵。對于35歲以上的育齡婦女有積極的治療意義。

孕前治療以3-6個周期為宜。治療期間，應收集四診資料，觀察證候改善情況。并注意監(jiān)測卵泡發(fā)育、黃體功能、內(nèi)膜厚度與血流指數(shù)。全面評估治療效果。

2. 孕后安胎  再次妊娠后的安胎治療，對于復發(fā)性流產(chǎn)的患者十分重要。治療原則為固攝沖任。而腎主封藏，脾主統(tǒng)攝，故固攝沖任當以補腎健脾為本。壽胎丸為固攝安胎的首選方藥。中成藥可選滋腎育胎丸、孕康顆粒、固腎安胎丸等。而血熱、血瘀等，皆可作兼證處理。合并子宮肌瘤、子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜異位癥者，孕期不可再用桂枝茯苓膠囊、丹鱉膠囊、丹莪婦康煎膏等?？梢栽诠虜z沖任的基礎上，酌加丹參、雞血藤、橘核、荔枝核等活血行氣散結之品，不可用峻猛攻伐之妊娠禁忌藥。

安胎治療期間，應定期監(jiān)測血清HCG水平，適時進行B超檢查，了解胚胎發(fā)育情況。一般應治療至妊娠12周左右。

（二）西醫(yī)治療【7】

以往的《婦產(chǎn)科學》教科書認為流產(chǎn)是一種自然淘汰的結果，故不主張保胎。近30年來，對于母胎免疫調(diào)節(jié)的研究成為熱點。對胚胎染色體的檢測亦受到重視，而染色體異常的發(fā)生率并未達到預估那么高。因此，對于復發(fā)性流產(chǎn)患者再次妊娠的安胎治療逐漸被業(yè)界接受。

1. 內(nèi)分泌治療：針對黃體功能不全而進行黃體支持是安胎的基本措施。尤其是通過輔助生育技術獲得妊娠，又有過自然流產(chǎn)者，往往采用雙管齊下甚至三管齊下的方法，口服地屈孕酮或微?；S體酮，肌注黃體酮，陰道用孕酮片。且肌注的用量趨大。

若甲狀腺功能低下，則使用左甲狀腺素片（優(yōu)甲樂）；妊娠糖尿病則首選短效胰島素治療。

2. 免疫治療：針對封閉抗體缺乏，通常在孕前進行白細胞免疫治療。采用配偶或獻血者白細胞進行多點皮下注射，一般是每隔3-4周做一次，孕后再進行加強免疫。治療前必須對獻血者進行體檢，排除HIV陽性、梅毒、肝炎病毒攜帶等情況，方可采血分離白細胞給患者治療。不能進行主動免疫治療者，亦可在早孕階段采用免疫球蛋白進行被動免疫治療。

自身免疫抗體陽性者，孕前可采用皮質(zhì)激素治療。

3. 抗凝治療：針對血栓前狀態(tài)，使用阿司匹林、低分子肝素等。

    四、思考與對策

1. 治法、療效與存在問題  近年來，診治手段的進步確實為不少多次流產(chǎn)的夫婦解決了生育問題。然而，醫(yī)生在診治過程中會存在“偏見”，或存在“喜新忘舊”的傾向。在開展新技術、推廣新治法的驅(qū)動下，忽略基本的因素，舍本求末。讓病人做了大量的檢查、治療，卻未必獲得再次妊娠的成功。而大量使用黃體酮，甚至引起注射部分發(fā)生硬結、膿腫；連續(xù)使用低分子肝素，亦會導致肝功能損害。

2. 中藥藥效學研究的不足  中藥在防治復發(fā)性流產(chǎn)方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗，亦研發(fā)了數(shù)個中藥新藥，在改善黃體功能和子宮內(nèi)膜容受性，尤其是上調(diào)蛻膜PR方面有所突破；在提高封閉效應、提高TH2型細胞因子方面得到證實。從而得到業(yè)界的認同。然而，在養(yǎng)陰清熱、活血消癥方面的藥效學研究仍未有顯著的進展。對于活血藥物在早孕階段的使用，亦缺乏安全性研究的依據(jù)。

3. 建議  在中醫(yī)或中西醫(yī)結合防治復發(fā)性流產(chǎn)方面進行多中心臨床研究，并形成專家共識，以指導臨床，提高療效。進一步研究中藥安胎的作用機理與安全性。使中藥、中成藥成為防治復發(fā)性流產(chǎn)安全、有效的必備藥物。

參考文獻

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【2】 孫赟，劉平，葉虹，等. 黃體支持與孕激素補充共識. 生殖與避孕，2015,35（1）：1-8

【3】 Schindier AE, Carp H, Druckmmann R, et al. European Progestin Club Guidelines for prevention and treatment of threatened or recurrent (habitual) miscarriage with progestogens. Gynecol Endocrinol, 2015,1017:459

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【5】 傅萍，樓毅云,劉曉榮等. 598例先兆流產(chǎn)中醫(yī)證型分布規(guī)律研究.中華中醫(yī)藥學刊，2010,28：492

【6】 曹蕾、羅頌平、歐汝強。補腎健脾中藥復方對腎虛模型大鼠子宮內(nèi)膜容受性的影響。中華中醫(yī)藥雜志，2011；26（5）：1057-1061

【7】 陳建明，苗竹林. 復發(fā)性流產(chǎn). 廣州：廣東科技出版社，2015