編者按：今年，美國(guó)陰道鏡和子宮頸病理學(xué)會(huì)（ASCCP）聯(lián)合全美其他19個(gè)協(xié)會(huì)，制定發(fā)布了“使用p16/Ki67雙染檢測(cè)來(lái)管理HPV檢測(cè)陽(yáng)性個(gè)體的推薦”指南。這是全球首個(gè)推薦p16/Ki-67細(xì)胞學(xué)雙染檢測(cè)用于優(yōu)化宮頸癌初篩結(jié)果異常后分流及管理的權(quán)威指南，對(duì)臨床工作具有重要的指導(dǎo)意義。近日，婦產(chǎn)科在線(xiàn)特別邀請(qǐng)到上海市嘉定區(qū)婦幼保健院曹云桂主任，請(qǐng)她為大家深入解讀p16/Ki-67雙染檢測(cè)對(duì)未來(lái)宮頸癌篩查模式帶來(lái)的改變。

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婦產(chǎn)科在線(xiàn)：最近ASCCP發(fā)布了全球首個(gè)“2024雙染指南”，其中提到的雙染檢測(cè)是怎樣一種宮頸癌篩查新技術(shù)？與TCT有什么區(qū)別？

曹云桂主任：2024年3月，ASCCP發(fā)布了“2024雙染指南”，其全稱(chēng)是“Recommendations for Use of p16/Ki67 Dual Stain for Management of Individuals Testing Positive for Human Papillomavirus”，即“使用p16/Ki67雙染檢測(cè)來(lái)管理HPV檢測(cè)陽(yáng)性個(gè)體的推薦”。該指南推薦p16/Ki-67雙染用于宮頸癌初篩結(jié)果異常后的分流及管理。其中雙染是指對(duì)p16和Ki-67兩種蛋白進(jìn)行染色，是一種免疫細(xì)胞化學(xué)檢測(cè)方法。

具體來(lái)說(shuō)，p16是抗細(xì)胞增殖蛋白，Ki-67是細(xì)胞增殖標(biāo)志物。正常情況下，這兩種蛋白相互排斥，不會(huì)同時(shí)表達(dá)；只有當(dāng)HPV持續(xù)性感染導(dǎo)致細(xì)胞周期失調(diào)時(shí)，兩者才可能同時(shí)表達(dá)。因此，如果雙染檢測(cè)陽(yáng)性，即兩種蛋白同時(shí)表達(dá)，則提示患者的HPV感染是持續(xù)性的，需要高度重視。其實(shí)，嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，雙染不算是“新”技術(shù)，問(wèn)世已有10多年，目前在全球范圍積累了大量的臨床研究以及長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)，此次被納入2024指南也是基于其充分的循證證據(jù)。

大家熟悉的液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（TCT）是依靠病理科醫(yī)生通過(guò)細(xì)胞形態(tài)學(xué)來(lái)判斷，相對(duì)來(lái)說(shuō)更加主觀；雙染檢測(cè)不完全依賴(lài)形態(tài)學(xué)，主要通過(guò)顏色來(lái)判斷，其中p16會(huì)使細(xì)胞漿與細(xì)胞核染棕色，Ki-67會(huì)使細(xì)胞核染紅色，判斷起來(lái)更加客觀，這是兩者方法學(xué)上最大的區(qū)別。

婦產(chǎn)科在線(xiàn)：“2024雙染指南”推薦p16/Ki-67雙染檢測(cè)用于宮頸癌初篩結(jié)果異常后的分流及管理。您認(rèn)為這對(duì)未來(lái)的宮頸癌篩查模式會(huì)帶來(lái)什么改變？

曹云桂主任：大家知道，當(dāng)前宮頸癌篩查有三種模式，即HPV單獨(dú)初篩、TCT單獨(dú)初篩、HPV+TCT聯(lián)合篩查。

10年前美國(guó)本土最大型、前瞻性、多中心宮頸癌篩查的ATHENA研究，推動(dòng)ASCCP制定了2015年過(guò)渡期指南，推薦HPV單獨(dú)初篩用于宮頸癌篩查，開(kāi)啟了HPV單獨(dú)初篩策略在全球?qū)m頸癌篩查中的廣泛應(yīng)用。

IMPACT研究是美國(guó)另一項(xiàng)大型、前瞻性、多中心臨床試驗(yàn)，旨在改善宮頸癌初篩后的分流管理，共納入35263名女性。結(jié)果顯示，p16/Ki-67細(xì)胞學(xué)雙染檢測(cè)在HPV單獨(dú)初篩陽(yáng)性后的分流方面優(yōu)于細(xì)胞學(xué)分流?；诖?，2020年FDA批準(zhǔn)了羅氏診斷CINtec PLUS作為首個(gè)p16/Ki-67細(xì)胞學(xué)雙染檢測(cè)，用于cobas HPV陽(yáng)性后的分流。

此次“2024雙染指南”正是基于CINtec PLUS在美國(guó)的多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)及FDA的批準(zhǔn)而制定的臨床推薦。具體來(lái)說(shuō)，指南建議，無(wú)論是HPV單獨(dú)初篩還是聯(lián)合篩查，無(wú)論HPV檢測(cè)是否分型，均可利用雙染檢測(cè)進(jìn)行分流，且資源利用率模型顯示，相比TCT，雙染能更早發(fā)現(xiàn)CIN3+病變，同時(shí)能減少陰道鏡檢查數(shù)量。

因此，未來(lái)的宮頸癌篩查模式很有可能納入雙染檢測(cè)，以進(jìn)一步優(yōu)化宮頸癌篩查分流管理，讓更多患者從中獲益，為加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略提供支持。

婦產(chǎn)科在線(xiàn)：雙染檢測(cè)能幫助醫(yī)生判斷HPV持續(xù)性感染，但當(dāng)前臨床上更多是通過(guò)兩次檢測(cè)來(lái)判斷HPV感染是否是同一型別，同一型別風(fēng)險(xiǎn)高者直接轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查，認(rèn)為這樣的管理更加積極，能發(fā)現(xiàn)更多病變。對(duì)此您怎么看？

曹云桂主任：HPV是否持續(xù)性感染的確是臨床醫(yī)生特別關(guān)注的，因?yàn)檎歉呶Ｐ虷PV持續(xù)性感染最終導(dǎo)致宮頸癌。然而，同一型別HPV感染轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查的管理究竟是否“更加積極”，這個(gè)問(wèn)題的確有點(diǎn)“迷惑”。為了解答這個(gè)問(wèn)題，需要分析不同型別HPV持續(xù)性感染怎么處理。

首先，HPV16和18亞型陽(yáng)性均直接轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查，這點(diǎn)毫無(wú)爭(zhēng)議；因此，重點(diǎn)看其他12種亞型。2019年ASCCP指南推薦的是，HPV其他12種亞型陽(yáng)性、細(xì)胞學(xué)檢查正常的人群，均建議隨訪1年；1年后復(fù)查如果HPV再次陽(yáng)性，無(wú)論型別及細(xì)胞學(xué)結(jié)果如何，均建議轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查。

現(xiàn)在，如果考慮HPV型別，則存在兩種可能的情況。

第一種情況，1年后復(fù)查若HPV同一亞型陽(yáng)性，則轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查；若HPV不同亞型陽(yáng)性，則選擇繼續(xù)隨訪。也就是說(shuō)，把其中一部分指南推薦該轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查的女性變成了持續(xù)隨訪。相對(duì)于指南，這樣的管理實(shí)際上更加“保守”，不僅不能發(fā)現(xiàn)更多病變，相反可能導(dǎo)致一些CIN2+漏診，因?yàn)镠PV不同亞型的持續(xù)性感染，也可能導(dǎo)致CIN2+。尤其相對(duì)于健康體檢人群來(lái)說(shuō)，門(mén)診人群的漏診風(fēng)險(xiǎn)更高。

第二種情況，1年后復(fù)查若HPV同一亞型陽(yáng)性，則轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查；若HPV不同亞型陽(yáng)性，也轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查。也就是說(shuō)，無(wú)論前后型別是否一致，均轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查，那對(duì)比型別的意義在哪里？

可見(jiàn)，通過(guò)判斷感染的HPV是否是同一型別，并不能幫助發(fā)現(xiàn)更多的癌前病變。然而，醫(yī)生的關(guān)注，勢(shì)必影響患者的關(guān)注。無(wú)意義的關(guān)注不僅不能給患者帶來(lái)獲益，反而會(huì)給患者帶來(lái)無(wú)盡的焦慮。

此次“2024雙染指南”推薦的雙染檢測(cè)，恰好給大家?guī)?lái)了更好的選擇。因?yàn)殡p染檢測(cè)的結(jié)果與HPV型別無(wú)關(guān)，只要HPV持續(xù)性感染導(dǎo)致了細(xì)胞周期失調(diào)，雙染檢測(cè)就會(huì)陽(yáng)性；而且雙染檢測(cè)無(wú)需兩次檢測(cè)，不需要等待1年后隨訪，不會(huì)導(dǎo)致潛在高風(fēng)險(xiǎn)患者的失訪和延誤診斷。因此相信，該技術(shù)未來(lái)能更好地指導(dǎo)患者的診療。

婦產(chǎn)科在線(xiàn)：“2024雙染指南”提到，HPV16/18陽(yáng)性、雙染陰性人群的CIN3+風(fēng)險(xiǎn)低于陰道鏡轉(zhuǎn)診閾值。對(duì)此您怎么看？未來(lái)有沒(méi)有可能HPV16/18陽(yáng)性、雙染陰性人群選擇隨訪？

曹云桂主任：的確，HPV16/18陽(yáng)性、雙染陰性人群的CIN3+風(fēng)險(xiǎn)低于陰道鏡轉(zhuǎn)診閾值的最新結(jié)果讓人驚喜。

目前無(wú)論是實(shí)際的臨床工作，還是2019年ASCCP指南，均推薦HPV16/18陽(yáng)性女性直接轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查。其背后的邏輯是，無(wú)論細(xì)胞學(xué)結(jié)果正常還是異常，HPV16/18陽(yáng)性患者的風(fēng)險(xiǎn)均高于陰道鏡轉(zhuǎn)診閾值，也就是說(shuō)細(xì)胞學(xué)結(jié)果無(wú)法對(duì)該人群進(jìn)行進(jìn)一步風(fēng)險(xiǎn)分層。

然而，最新數(shù)據(jù)顯示，HPV16/18陽(yáng)性、雙染陽(yáng)性人群的CIN3+風(fēng)險(xiǎn)高于陰道鏡轉(zhuǎn)診閾值，而HPV16/18陽(yáng)性、雙染陰性人群的CIN3+風(fēng)險(xiǎn)低于陰道鏡轉(zhuǎn)診閾值，并且符合1年隨訪的標(biāo)準(zhǔn)。也就是說(shuō)，p16/Ki-67雙染檢測(cè)能對(duì)HPV16/18陽(yáng)性人群進(jìn)行進(jìn)一步風(fēng)險(xiǎn)分層。這也說(shuō)明，p16/Ki-67雙染檢測(cè)能提供比TCT檢測(cè)更好的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別能力。而且，美國(guó)FDA早已批準(zhǔn)對(duì)HPV16/18陽(yáng)性人群，結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)因素，可以用CINtec PLUS指導(dǎo)臨床管理。

但是，也應(yīng)注意到，2024雙染指南對(duì)HPV16/18陽(yáng)性這部分特殊人群進(jìn)行了特別說(shuō)明。由于HPV16和HPV18與宮頸癌之間的關(guān)系最為密切，盡管HPV16/18陽(yáng)性、雙染陰性人群的CIN3+風(fēng)險(xiǎn)低于陰道鏡轉(zhuǎn)診閾值，但為了確保該人群的癌癥風(fēng)險(xiǎn)真正處于極低水平，仍需積累更多隨訪數(shù)據(jù)。因此，在這過(guò)渡期，仍建議HPV16和HPV18陽(yáng)性患者直接轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查。

無(wú)論如何，最新指南的這部分?jǐn)?shù)據(jù)的確給了大家新的啟發(fā)，未來(lái)用于宮頸癌篩查的HPV檢測(cè)的分型種類(lèi)真的是應(yīng)該越來(lái)越精細(xì)嗎？既然雙染檢測(cè)能夠?qū)Π℉PV16/18在內(nèi)的所有型別進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，那分型的意義在哪里？值得大家共同思考。 

婦產(chǎn)科在線(xiàn)：“2024雙染指南”要點(diǎn)的第一條特別強(qiáng)調(diào)了本次建議僅適用于經(jīng)FDA批準(zhǔn)的雙染檢測(cè)，而目前唯一獲得FDA批準(zhǔn)的只有CINtec PLUS。對(duì)此怎么理解？

曹云桂主任：關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，可以從兩方面來(lái)理解。

首先，國(guó)際大型研究肯定首選FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品，而目前全球的雙染產(chǎn)品經(jīng)過(guò)FDA批準(zhǔn)的只有一個(gè)，就是CINtec PLUS。而指南又是參考這些大型研究的數(shù)據(jù)制訂的，因此，不能假設(shè)其他未經(jīng)FDA批準(zhǔn)的p16/Ki-67檢測(cè)試劑盒的性能、風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別能力以及研究結(jié)果與其相似。畢竟，同樣的研究人群，采用不同的產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)，尤其是這種涉及大規(guī)模跨種族人群、基線(xiàn)以及3年隨訪的大型研究，其結(jié)果很有可能存在較大差異。

其次，從產(chǎn)品角度來(lái)說(shuō)，理想的p16/Ki-67免疫細(xì)胞學(xué)雙染檢測(cè)技術(shù)需經(jīng)過(guò)權(quán)威認(rèn)證，且具有高靈敏度和高特異性的特點(diǎn)，盡量不額外增加判讀成本，并能實(shí)現(xiàn)高度標(biāo)準(zhǔn)化的全流程操作。CINtec PLUS早在2020年就已通過(guò)包括FDA在內(nèi)的權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)證；有近20篇國(guó)際權(quán)威文獻(xiàn)、超過(guò)10萬(wàn)例臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)證實(shí)其兼顧高靈敏度和高特異性。此外，CINtec PLUS使用的是通過(guò)嚴(yán)格驗(yàn)證的抗雞尾酒試劑（p16/Ki-67）及專(zhuān)用顯色試劑盒，而且是自動(dòng)化染色平臺(tái)，加上每年都會(huì)開(kāi)辦細(xì)胞制片的規(guī)范化培訓(xùn)，以上種種因素成就了目前市場(chǎng)上同類(lèi)產(chǎn)品中CINtec PLUS的不可替代性。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

曹云桂 主任

主任醫(yī)師，上海市嘉定區(qū)婦幼保健院婦科主任；從事婦產(chǎn)科臨床工作30余年，擅長(zhǎng)婦科腫瘤、盆底疾病、生殖內(nèi)分泌疾病診治和婦科微創(chuàng)手術(shù)。

社會(huì)任職：

中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)宮內(nèi)疾病防治專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員

中國(guó)整形美容協(xié)會(huì)盆底生物整復(fù)委員會(huì)委員

上海市醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)委員

上海市醫(yī)學(xué)會(huì)微無(wú)創(chuàng)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員

上海市抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專(zhuān)科分會(huì)委員

上海市二級(jí)醫(yī)院醫(yī)療管理協(xié)作組成員

上海市醫(yī)療鑒定專(zhuān)家?guī)扈b定專(zhuān)家

上海市康復(fù)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)盆底康復(fù)護(hù)理學(xué)委員

上海市嘉定區(qū)醫(yī)學(xué)會(huì)婦科專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員、婦科質(zhì)控組組長(zhǎng)、嘉定區(qū)學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人、嘉定區(qū)醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤專(zhuān)科分會(huì)顧問(wèn)

所獲榮譽(yù)：

先后榮獲“上海市三八紅旗手”、上海市“區(qū)域名醫(yī)”提名獎(jiǎng)獲得者、嘉定區(qū)“德技雙馨”十佳醫(yī)務(wù)工作者、“嘉定區(qū)最受歡迎十佳醫(yī)務(wù)工作者”、“嘉定區(qū)十大名醫(yī)”、“最美嘉定醫(yī)生”、“文明嘉定人”等榮譽(yù)稱(chēng)號(hào)，2020年榮獲嘉定區(qū)“十三五”健康科技人才二等獎(jiǎng)。

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