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妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾?。℅TD）是一組以胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞異常增殖為特征的疾病，包括葡萄胎妊娠及妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（GTN）。葡萄胎因妊娠時胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞異常增生、絨毛間質(zhì)水腫，因而形成大小不一的水泡，水泡由蒂相連成串，呈現(xiàn)葡萄狀外觀而得名，也稱之為水泡狀胎塊（HM）。葡萄胎病理形態(tài)學(xué)上可分為兩類：完全性葡萄胎（CHM）和部分性葡萄胎（PHM）。雖然葡萄胎是良性疾病，但有進展為GTN的風(fēng)險。CHM的惡變率為15%~20%，PHM為0.5%~5%。本共識，為臨床醫(yī)生提供一套針對葡萄胎的標(biāo)準(zhǔn)化診治方案，旨在幫助臨床醫(yī)生在面對該類疾病時做出更為準(zhǔn)確的診斷和治療決策。
01 葡萄胎的分類
葡萄胎分為CHM和PHM兩大類，在細(xì)胞遺傳學(xué)和組織病理學(xué)上具有不同的特征。
1.1 細(xì)胞遺傳學(xué)分類
1.1.1 CHM的染色體核型為二倍體
根據(jù)遺傳起源，葡萄胎可分為：（1）兩組染色體均來源于父系的完全性葡萄胎（AnCHM），也稱為孤雄來源完全性葡萄胎。（2）兩組染色體分別來自父親和母親的雙親來源的完全性葡萄胎（BiCHM）。
1.1.2 PHM的染色體核型90%以上為三倍體核型
1.2 病理學(xué)分類 葡萄胎基于2020 WHO女性生殖系統(tǒng)組織學(xué)進行分類，分為CHM和PHM。
1.2.1 CHM 大體形態(tài)為水泡狀外觀，水泡大小不等，直徑從數(shù)毫米至數(shù)厘米，其間?；祀s血塊及蛻膜碎片，但缺少胚胎組織及附屬物。
1.2.2 PHM 大體上僅部分絨毛呈現(xiàn)為水泡狀改變，組織中常見胚胎或胎兒組織。胚胎常伴發(fā)育異常，例如發(fā)育遲緩或多發(fā)性畸形，大多不能存活，極少有活到足月。
推薦：葡萄胎是良性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病，分為CHM和PHM兩大類。CHM的染色體核型90%為孤雄來源的二倍體，PHM的染色體核型90%為雙親來源三倍體，多余的父源基因是導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞增生并形成葡萄胎的主要原因。
02 葡萄胎的診斷
2.1 臨床癥狀和體征
滋養(yǎng)細(xì)胞增生，分泌大量人絨毛膜促性腺激素（hCG）是導(dǎo)致葡萄胎臨床一系列癥狀和體征的主要原因。停經(jīng)后陰道流血是最常見的臨床表現(xiàn)，90%的患者可有陰道流血。其他癥狀有子宮異常增大、妊娠劇吐、子癇前期、甲狀腺功能亢進等。
2.2 輔助檢查
2.2.1 超聲檢查
建議經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查。典型CHM超聲表現(xiàn)：（1）子宮明顯大于相應(yīng)孕周；（2）無妊娠囊或胎心搏動；（3）宮腔內(nèi)充滿不均質(zhì)“落雪狀”或“蜂窩狀”回聲。
2.2.2 hCG測定
正常妊娠時，受精卵著床后數(shù)日胚外滋養(yǎng)細(xì)胞形成并開始合成分泌hCG。隨妊娠時長的增加，血清hCG水平逐漸升高，在早孕期約孕8~10周達高峰，持續(xù)約1~2周后血清hCG水平隨孕周增加而逐漸下降。
2.3 組織學(xué)診斷
組織學(xué)診斷是診斷葡萄胎的金標(biāo)準(zhǔn)。因此，葡萄胎清宮的組織物必須全部送組織學(xué)檢查。CHM組織學(xué)特征為：（1）可確認(rèn)的胚胎或胎兒組織缺失；（2）絨毛水腫；（3）彌漫性滋養(yǎng)細(xì)胞增生；（4）種植部位滋養(yǎng)細(xì)胞呈彌漫和顯著的異型性。
PHM的組織學(xué)特征為：
（1）有胚胎或胎兒組織/細(xì)胞存在的證據(jù)，如胎兒血管或有核紅細(xì)胞。
（2）局限性滋養(yǎng)細(xì)胞增生。
（3）絨毛大小及其水腫程度明顯不一。
（4）絨毛呈顯著的扇貝樣輪廓、間質(zhì)內(nèi)可見明顯的滋養(yǎng)細(xì)胞包涵體。
（5）種植部位滋養(yǎng)細(xì)胞呈局限和輕度的異型性。
2.4 p57免疫組化檢測
p57KIP2是一個父系印跡、母源表達的印跡基因，僅在包含母系等位基因的組織中才表達。p57KIP2主要分布于胎盤絨毛基質(zhì)及細(xì)胞滋養(yǎng)層。盡管p57免疫組化染色對于區(qū)分CHM具有高度特異性，但它無法辨別PHM與正常妊娠，需結(jié)合STR檢測做出精準(zhǔn)診斷。
2.5 短串聯(lián)重復(fù)序列（STR）檢測
短串聯(lián)重復(fù)序列是存在于人類基因組中的短序列DNA，由2~7個核苷酸組成的重復(fù)單元。這些序列在不同個體中由于重復(fù)次數(shù)的不同而表現(xiàn)出高度的多態(tài)性，即在特定位置上重復(fù)次數(shù)的變異性。通過檢測流產(chǎn)物樣本中絨毛組織的DNA的STR位點，可以揭示是否存在父源性染色體成分，從而區(qū)分CHM、PHM以及非葡萄胎妊娠（如水腫性流產(chǎn)、染色體三體等）。
推薦：葡萄胎可依據(jù)臨床表現(xiàn)、體征、超聲和血清β-hCG水平進行臨床診斷，病理是診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。多數(shù)葡萄胎在妊娠早期即被終止，臨床上葡萄胎的癥狀、體征、超聲特征越來越不典型，容易誤診為其他妊娠相關(guān)疾病。因此強調(diào)，任何宮腔清除物需常規(guī)送病理檢查和p57免疫組化染色。有條件者或臨床需要鑒別診斷時，建議行STR檢測做出精準(zhǔn)診斷。
03 葡萄胎的治療
3.1 清宮術(shù)
葡萄胎一經(jīng)診斷，應(yīng)及時清宮。清宮前應(yīng)完善術(shù)前檢查，注意患者有無甲狀腺功能亢進、子癇前期、貧血及水電解質(zhì)紊亂等合并癥和并發(fā)癥，如發(fā)現(xiàn)應(yīng)及時處理。術(shù)前檢查包括全血細(xì)胞計數(shù)（CBC）、肝腎功能、甲狀腺功能、血型篩查以及胸部X線/CT的檢查。建議由有經(jīng)驗的婦科醫(yī)生在超聲監(jiān)視下進行葡萄胎清宮術(shù)。
由于葡萄胎診斷依賴于組織學(xué)診斷，因此所有宮腔清除物必須送組織病理學(xué)檢查，必要時還需行STR檢測。
3.2 卵巢黃素化囊腫的處理
因葡萄胎清宮術(shù)后，卵巢黃素化囊腫會自行消退，一般不需處理。若隨訪期間發(fā)生腹痛、除外外科來源，應(yīng)考慮有囊腫扭轉(zhuǎn)可能；輕者可先予以觀察，如腹痛不緩解，可在超聲引導(dǎo)下或腹腔鏡下囊腫抽液。如果扭轉(zhuǎn)時間過長且出現(xiàn)壞死，則建議切除患側(cè)附件。
3.3 清宮術(shù)中子宮穿孔的處理
葡萄胎妊娠的子宮大而軟，如操作不當(dāng)，容易引起穿孔。如在清宮手術(shù)剛開始即發(fā)現(xiàn)子宮穿孔，應(yīng)立即停止手術(shù)，并采取腹腔鏡或開腹探查的方式，進一步評估子宮穿孔和內(nèi)出血情況。若未出現(xiàn)子宮活動性出血或腹腔內(nèi)出血跡象的情況下，可以選擇等待1~2周，再評估是否需要進行二次刮宮手術(shù)。
3.4 隨訪和監(jiān)測
葡萄胎排空后，血清hCG下降良好的情況下，其水平呈對數(shù)下降，首次正常多在清宮術(shù)后8~10周，一般不超過14周。因此，葡萄胎清宮術(shù)后隨訪和監(jiān)測β-hCG至關(guān)重要。葡萄胎排出后，建議常規(guī)每周行血β-hCG檢測，正常后應(yīng)繼續(xù)每周檢測1次，隨訪血β-hCG 3～4次，之后每個月監(jiān)測血β-hCG 1次，至少持續(xù)6個月。
葡萄胎清宮術(shù)后，患者隨訪期間應(yīng)采用避孕措施。避孕方法首選避孕套或口服避孕藥，不推薦使用宮內(nèi)節(jié)育器。一般情況下，葡萄胎排空后6個月、血hCG水平已降至正常者可以考慮再次妊娠。如在隨訪期間不足6個月的情況下發(fā)現(xiàn)意外妊娠，孕前隨訪β-hCG正常，則不必終止妊娠。對于葡萄胎后的再次妊娠，建議在早孕期進行超聲檢查和β-hCG的動態(tài)監(jiān)測，以確認(rèn)是否為正常妊娠。分娩后也應(yīng)繼續(xù)隨訪β-hCG，直至恢復(fù)正常。
推薦：葡萄胎一經(jīng)診斷，應(yīng)及時完善術(shù)前準(zhǔn)備，在超聲監(jiān)視下行清宮術(shù)。組織學(xué)診斷是葡萄胎診斷金標(biāo)準(zhǔn)，所有宮腔清除物必須送組織病理學(xué)檢查。術(shù)后規(guī)范隨訪和監(jiān)測hCG，及時發(fā)現(xiàn)惡變。隨訪期間應(yīng)采用可靠方法避孕，避孕方法首選避孕套或口服避孕藥。
04 葡萄胎的其他治療方式
4.1 二次清宮
徹底清除宮腔內(nèi)葡萄胎組織是其治療的主要方式。一般建議由有經(jīng)驗的醫(yī)生在超聲監(jiān)視下一次清除干凈。對于清宮后血清hCG下降不明顯、甚至升高、有持續(xù)性陰道流血患者，如超聲提示宮腔殘留者，可行二次清宮術(shù)。二次清宮術(shù)前應(yīng)行影像學(xué)評估，如胸部CT和盆腔增強磁共振成像，除外侵襲性葡萄胎。
4.2 子宮切除
對于具有高危因素、無法定期隨訪的高齡患者可以考慮預(yù)防性子宮切除。然而，單純進行子宮切除只能減少葡萄胎侵入子宮肌層的局部風(fēng)險，無法防止子宮外轉(zhuǎn)移的發(fā)生。因此，術(shù)后仍需定期隨訪并監(jiān)測血液中的β-hCG水平。
4.3 預(yù)防性化療
不推薦常規(guī)進行預(yù)防性化療。預(yù)防性化療僅適用于隨訪困難或存在高風(fēng)險因素的CHM患者。葡萄胎惡變高危因素有：（1）年齡＞40歲。（2）hCG＞50萬U/L。（3）子宮明顯大于相應(yīng)孕周。（4）卵巢黃素化囊腫直徑＞6 cm。（5）有重復(fù)性葡萄胎病史。年齡＞40歲者發(fā)生局部侵犯和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險性達37%，＞50歲者高達56%。化療方案選擇建議采用甲氨蝶呤或放線菌素-D單一藥物，hCG正常后停止化療，不需要鞏固化療。實施預(yù)防性化療時機盡可能選擇在葡萄胎清宮前2~3 d或清宮后盡快開始。
推薦：嚴(yán)格掌握葡萄胎二次清宮、子宮切除和預(yù)防性化療指征。如葡萄胎患者子宮大于12孕周，有出血風(fēng)險，或第1次清宮術(shù)后超聲提示有殘留者可行二次清宮術(shù)。子宮切除只能減少局部浸潤危險，不能預(yù)防子宮外轉(zhuǎn)移的發(fā)生，因此并不作為常規(guī)推薦。預(yù)防性化療目前不常規(guī)推薦。對于隨訪困難及有惡變高危因素患者可考慮采用甲氨蝶呤或放線菌素-D單藥化療，血hCG水平正常后不需要鞏固化療。
05 特殊類型葡萄胎的處理
5.1 雙胎之一葡萄胎
CHM與正常胎兒共存（CHMCF）是一種罕見情況，發(fā)生率為1/（22 000~100 000）次妊娠。診斷CHMCF依賴于細(xì)胞遺傳學(xué)分析。此外，如發(fā)現(xiàn)胎盤異常（如懷疑胎盤間質(zhì)發(fā)育不良或異常），也應(yīng)考慮行侵入性產(chǎn)前診斷排除CHMCF的可能。
決定CHMCF是否繼續(xù)妊娠必須充分考慮到孕婦的意愿、醫(yī)療條件以及胎兒存活的可能性，妊娠過程中需嚴(yán)密監(jiān)測血清β-hCG水平、葡萄胎體積變化，以及孕婦癥狀，強調(diào)多學(xué)科討論和遵循個體化處理的原則。終止妊娠時，建議分別取材正常胎兒胎盤和葡萄胎組織送病理和核型檢查，終止妊娠后還應(yīng)密切隨訪血β-hCG水平。
5.2 家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎
家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM）是指一個家族中有2個或2個以上成員反復(fù)發(fā)生2次或2次以上葡萄胎，這種家族中受影響的婦女往往極少甚至沒有正常的妊娠。
5.2.1 臨床特點
FRM患者再次發(fā)生葡萄胎的概率比一般葡萄胎患者高。一般葡萄胎患者再次發(fā)生葡萄胎的概率約為0.7%～1.8%，而FRM患者可以發(fā)生3次以上的葡萄胎，并且常繼發(fā)持續(xù)性滋養(yǎng)細(xì)胞疾?。≒TD），F(xiàn)RM患者的復(fù)發(fā)率及惡變率均高于沒有家族史的葡萄胎患者。
5.2.2 發(fā)病機制
FRM是一種單基因常染色體隱性遺傳病。
5.2.3 FRM再生育問題
對于FRM患者，均應(yīng)行全外顯子測序（WES）或二代測序（NGS）基因檢測、遺傳咨詢和生育指導(dǎo)。如系NLRP7和KHDC3L突變的FRM患者，推薦受孕方式為接受供卵體外受精。FRM患者如有再生育要求，建議進行包括遺傳與生殖在內(nèi)的多學(xué)科討論。
推薦：雙胎之一葡萄胎（CHMCF）建議根據(jù)孕周、血β-hCG水平、產(chǎn)科并發(fā)癥、患者和家屬生育意愿，由婦科、產(chǎn)科、遺傳與生殖多學(xué)科討論，評估繼續(xù)妊娠產(chǎn)科并發(fā)癥和進展為GTN的風(fēng)險，做出個體化處理決策。對于家族重復(fù)性葡萄胎（FRM）患者，建議WES或NGS基因檢測和遺傳咨詢。
06 結(jié)語
葡萄胎是良性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病，可分為CHM和PHM兩大類。葡萄胎可依據(jù)臨床表現(xiàn)、體征、超聲、血清β-hCG水平進行臨床診斷，病理仍是葡萄胎診斷金標(biāo)準(zhǔn)。典型葡萄胎臨床表現(xiàn)有停經(jīng)后陰道流血、子宮異常增大、妊娠劇吐、子癇前期和甲狀腺功能亢進。由于多數(shù)葡萄胎在妊娠早期即被終止，癥狀、體征和超聲特征越來越不典型，因此臨床上需與其他妊娠相關(guān)疾病鑒別，強調(diào)任何宮腔清除物常規(guī)送病理檢查。對于不典型葡萄胎患者，需行p57免疫組化和（或）STR精準(zhǔn)診斷。葡萄胎一經(jīng)診斷，應(yīng)及時在超聲監(jiān)視下行清宮術(shù)。嚴(yán)格掌握二次清宮、子宮切除和預(yù)防性化療指征。術(shù)后規(guī)范隨訪和監(jiān)測hCG，及時發(fā)現(xiàn)惡變。對于特殊類型葡萄胎，如雙胎之一葡萄胎的臨床決策，需要多學(xué)科討論來制定個體化處理原則；家族重復(fù)性葡萄胎患者，建議WES或NGS基因檢測和遺傳咨詢。
【引用本文】中國醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科醫(yī)師分會婦科腫瘤學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會微無創(chuàng)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會.葡萄胎診治中國專家共識（2024年版）［J］.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2024,40(11):1103-1107.
