遺傳性腫瘤是指一類由特定基因胚系變異引起、常以孟德爾遺傳方式傳遞的腫瘤，包括單基因遺傳性腫瘤和多基因遺傳性腫瘤，占每年新發(fā)腫瘤的5%~10%。遺傳咨詢可對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起到重要的預(yù)警作用。近期，我國學者制定發(fā)布了《婦科腫瘤遺傳咨詢專家共識（2023年版）》。現(xiàn)將《婦科腫瘤遺傳咨詢專家共識（2023年版）》要點整理如下。

該共識采用牛津大學循證醫(yī)學中心（OCEBM）證據(jù)分級系統(tǒng)，給出推薦強度A~D（表1）。

1、常見的遺傳性婦科腫瘤綜合征（HGCS）

HGCS表現(xiàn)多樣，與散發(fā)性婦科腫瘤不同。遺傳性腫瘤通常具有以下特征：① 發(fā)病年齡相對于該腫瘤的平均發(fā)病年齡顯著提前；② 存在多種原發(fā)性腫瘤；③ 成對器官中雙側(cè)罹患腫瘤或存在多個腫瘤病灶；④ 親屬有同種腫瘤的聚集性發(fā)??；⑤ 家庭的多代人均罹患腫瘤（即常染色體顯性遺傳）；⑥ 不完全外顯性。

常見的HGCS為遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征（HBOCS）和林奇綜合征（LS）。此外HGCS還包括Cowden綜合征（CS）、黑斑息肉綜合征[又稱波伊茨-耶格綜合征（PJS）]、遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌（HLRCC）、DICER1綜合征、橫紋肌樣腫瘤易感綜合征（RTPS）等。

1.1 HBOCS

HBOCS是常見的HGCS之一，為常染色體顯性遺傳腫瘤綜合征。80%~90%的HBOCS由BRCA1和BRCA2的胚系致病性變異引起。普通人群攜帶此類變異的概率約為1/200。HBOCS與多種腫瘤的發(fā)生風險升高有關(guān)，除乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌及原發(fā)性腹膜癌外，還包括黑色素瘤、胰腺癌及前列腺癌。

當患者具有以下臨床特征時，醫(yī)師需要警惕，應(yīng)仔細詢問病史并推薦患者進行基因檢測：① 腫瘤發(fā)病年齡早，在45歲左右或更早年齡發(fā)病；② 同時患有乳腺癌和卵巢癌；③ 有多個患癌的親屬。

1.2 LS

LS又稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（HNPCC），是一種由DNA錯配修復（MMR）基因胚系致病性變異引起的HGCS。這些變異使相應(yīng)的MMR蛋白丟失或影響其功能，導致微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI），增加細胞癌變的風險，進而導致腫瘤的發(fā)生。

LS的主要致病基因包括MLH1、PMS2、MSH2及MSH6等MMR基因，以及非MMR基因EPCAM。90%以上的LS存在MSI，但一些散發(fā)的結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌也存在MSI，多與MLH1啟動子甲基化相關(guān)。

1.3 PJS

PJS是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，其特征性表現(xiàn)為胃腸道錯構(gòu)瘤性息肉、皮膚黏膜色素沉著及發(fā)生多種腫瘤的傾向。PJS患者中約95%會出現(xiàn)黏膜皮膚色素沉著，但這種色素沉著會隨著年齡增長而消失。PJS的患病率為1/200 000~1/50 000。

臨床上，當具有以下兩種或多種特征時，可以作出PJS的臨床診斷：① 胃腸道（主要是小腸）內(nèi)有兩個或多個PJS型胃腸道錯構(gòu)瘤性息肉；② 口腔、嘴唇、鼻子、眼睛、生殖器或手指的黏膜皮膚色素沉著；③ PJS家族史。建議對符合上述標準或有PJS家族病史的任何患者進行遺傳咨詢和基因檢測（STK11胚系變異）。

1.4 CS

CS是一種常染色體顯性遺傳疾病，其發(fā)病率約為1/200 000，與乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風險增加有關(guān)。PTEN基因變異攜帶者終生罹患乳腺癌的風險為77%~85%，終生患子宮內(nèi)膜癌的風險為19%~28%（常發(fā)生在30~49歲）。CS相關(guān)的青少年子宮內(nèi)膜癌的病例也有報道，因此有人建議對患有子宮內(nèi)膜癌的青少年患者常規(guī)進行PTEN基因檢測。

1.5 HLRCC

HLRCC又稱為Reed綜合征，與延胡索酸水合酶（FH）基因胚系變異相關(guān)，呈家族聚集性，90%~100%的家族成員可受到影響?；颊叱１憩F(xiàn)為皮膚平滑肌瘤（75%）或子宮平滑肌瘤（80%~90%），兩者可單獨發(fā)生或同時發(fā)生，部分并發(fā)腎細胞癌（2%~43%）。該病發(fā)生于年輕女性，藥物及手術(shù)治療是皮膚平滑肌瘤和子宮平滑肌瘤的常見治療方法。

1.6 DICER1綜合征

DICER1綜合征是由DICER1胚系變異引起的常染色體顯性遺傳疾病。在普通人群中每10600人中有1例DICER1胚系變異。該病的常見腫瘤是胸膜肺母細胞瘤（PPB），通常出現(xiàn)在6歲以下的嬰兒和兒童中。除PPB外，DICER1變異攜帶者還可發(fā)生其他幾種特征性腫瘤，包括囊性腎瘤、橫紋肌肉瘤、多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和甲狀腺癌，這些腫瘤通常在兒童期發(fā)病，而在婦科常發(fā)生的是卵巢Sertoli-Leydig細胞瘤（SLCT）。

1.7 RTPS

RTPS是一類罕見的惡性腫瘤，通常發(fā)生在3歲以下的嬰幼兒中，常存在SMARCB1或SMARCA4致病性胚系變異。橫紋肌樣瘤（RT）可來源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（65%）、腎臟（9%），其余26%的病例源自頭頸部軟組織、椎旁肌肉、肝臟、膀胱、縱隔、腹膜后和骨盆。涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的RTPS被稱為非典型畸胎瘤（AT）/RT，高達50%的病例發(fā)生在小腦。SMARCA4胚系變異患者在婦科常發(fā)生的腫瘤是卵巢高鈣血型小細胞癌（SCCOHT）。

2、腫瘤遺傳咨詢的適用群體

基于基因變異檢測的人群（無論是否有家族史）篩查是一項受推薦的公共衛(wèi)生策略，尤其是針對HBOCS及LS的人群篩查。重點關(guān)注以下情況。

（1）個人或親屬具有乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、腎癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等遺傳性腫瘤的臨床特征。

（2）已知遺傳性腫瘤相關(guān)基因致病性/可能致病性（P/LP）狀態(tài)的攜帶者。

（3）需要不影響生理需求和保留生育功能的所有罹患惡性腫瘤的年輕患者。

專家共識1：接受遺傳性腫瘤篩查或檢測的個體應(yīng)該得到專業(yè)的遺傳咨詢（推薦強度：D）。

3、腫瘤遺傳咨詢的開展模式

專家共識2：腫瘤遺傳咨詢的模式，除了傳統(tǒng)的面對面咨詢外，還可以通過電話、視頻咨詢，提倡嵌入式和多學科協(xié)作模式（推薦強度：D）。

4、遺傳性腫瘤遺傳咨詢流程

當為腫瘤患者提供基因檢測時，強烈建議進行腫瘤風險評估和遺傳咨詢，包括檢測前咨詢和檢測后咨詢。

4.1 檢測前遺傳咨詢的重點和注意事項

專家共識3：基因檢測前遺傳咨詢內(nèi)容包括評估咨詢者的目的和需求，收集個人史及家族史，評估腫瘤遺傳模式及遺傳風險，討論基因檢測方案，并告知可能的檢測結(jié)果、獲益和風險及局限性，獲取知情同意（推薦強度：B）。

4.2 檢測后遺傳咨詢的重點和注意事項

專家共識4：① 為遺傳性腫瘤患者制訂個體化治療方案、腫瘤風險管理方案及隨訪計劃，對高風險親屬進行相關(guān)腫瘤遺傳風險的告知和檢測（推薦強度：B）。② 對育齡期遺傳性腫瘤患者及攜帶者家系提供生育力保護和生殖健康的咨詢和幫助（推薦強度：C）。③ 臨床意義未明變異（VUS）不能作為改變臨床決策的依據(jù)（推薦強度：C）。

5、遺傳性腫瘤的檢測方法及報告解讀

5.1 遺傳性腫瘤常用的檢測方法

胚系基因變異檢測是遺傳性腫瘤診斷的“金標準”，通常使用血液樣本作為胚系DNA提取材料。血液樣本應(yīng)使用一次性抗凝試管采集，推薦使用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管。唾液及口腔拭子等樣本也可用于胚系基因變異檢測。對于疑似遺傳性腫瘤先證者，出于潛在靶向治療需要，如卵巢癌患者擬接受PARP抑制劑治療，可考慮先以腫瘤組織進行基因變異檢測，再在血液等正常組織中驗證是否為胚系變異。

常見的檢測技術(shù)包含（1）Sanger測序、（2）二代測序（NGS）技術(shù)、（3）全外顯子組測序（WES）、（4）全基因組測序（WGS）、（5）候選變異位點的檢測、（6）遺傳性腫瘤的分子遺傳學篩查、（7）綜合性腫瘤分子病理學檢查。

5.2 基因檢測方法的選擇

專家共識5：遺傳性腫瘤基因檢測應(yīng)選擇資質(zhì)齊全、流程規(guī)范的實驗室；先證者首選檢測方法為靶向基因NGS和MLPA（補充檢測），罕見或未知遺傳性腫瘤可選擇WES或WGS，致病變異明確的家系檢測選用Sanger測序（推薦強度：B）。

5.3 基因檢測報告解讀原則

基因檢測報告根據(jù)檢出的變異是否可以解釋送檢指征，通常有4種結(jié)果：陽性（positive）、陰性（negative）、不確定（inconclusive）和攜帶者（carrier）。

5.3.1 陽性結(jié)果的遺傳咨詢

專家共識6：① 陽性基因檢測結(jié)果不僅可以對受檢者有針對性地篩查腫瘤、降低風險和給予治療，也可影響直系親屬的腫瘤風險評估和基因檢測建議，并指導受檢者和家庭成員的生育計劃（推薦強度：B）。② 建議定期隨訪陽性檢測結(jié)果受檢者，并再次提供遺傳咨詢，隨訪頻率可因受檢者的年齡、生育計劃、合并癥、風險降低手術(shù)和其他風險因素而異（推薦強度：B）。

5.3.2 陰性結(jié)果的遺傳咨詢

專家共識7：① 基因檢測的陰性結(jié)果需考慮所選擇檢測方法和范圍的局限性（推薦強度：B）。② 對于有家族腫瘤病史的陰性檢測結(jié)果受檢者，根據(jù)家族史仍然可以考慮增加腫瘤篩查和風險降低措施（推薦強度：D）。

5.3.3 不確定結(jié)果的遺傳咨詢

專家共識8：① 建議通過ClinGen SVI貝葉斯變異變異解讀模型定量評估VUS（推薦強度：B）。② 10%~20%的VUS可重新分類為P/LP，建議根據(jù)VUS現(xiàn)有證據(jù)分類重新評估VUS升級為P/LP的潛力，建議根據(jù)變異重評估觸發(fā)條件，啟動觸發(fā)性重評估（推薦強度：B）。③ 如果變異重分類變化將影響臨床決策，建議檢測機構(gòu)及時更新報告（推薦強度：B）。

5.3.4 攜帶者結(jié)果的遺傳咨詢

專家共識9：① 腫瘤易感基因攜帶者結(jié)果的解讀和咨詢，需要綜合考慮個體病史、家族病史、體格檢查及其他相關(guān)信息（推薦強度：B）。② （疑似）遺傳性腫瘤患者和家族成員，應(yīng)考慮選擇有針對性的基因檢測方案，以充分評估個體和家族腫瘤遺傳病因（推薦強度：B）。

6、婦科腫瘤遺傳咨詢的內(nèi)容

6.1 遺傳性腫瘤的患病風險評估

6.1.1 常見婦科腫瘤綜合征的患癌風險評估

（1）HBOCS的女性攜帶者患卵巢癌的終生累積風險（至75歲），BRCA1為39%~58%，BRCA2為13%~29%。

（2）LS與卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌的風險均相關(guān)。LS的女性攜帶者中，子宮內(nèi)膜癌是繼結(jié)腸癌之后較為常見的腫瘤類型，其終生累積風險根據(jù)變異的基因不同，可能為21%~71%。卵巢癌的終生累積風險為6%~12%。

（3）PJS：女性PJS患者的卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌的風險分別為18%~21%、9%和10%。

（4）CS女性攜帶者患子宮內(nèi)膜癌的終生累積風險為19%~28%。

6.1.2 評估需要關(guān)注的情況

（1）是否已經(jīng)有高質(zhì)量數(shù)據(jù)明確該基因變異的癌癥風險增高。

（2）全面采集評估個人病史。

（3）詳細采集家族病史，包括癌癥類型和發(fā)病年齡。

（4）如果是明確的高風險基因變異（如BRCA1/2），需要注意終生患癌的累積風險的年齡上限。

（5）根據(jù)個人病史和家庭病史，給出更為個體化的風險數(shù)據(jù)。

6.1.3 風險評估中的考量因素

（1）是否明確腫瘤綜合征中的特定基因。

（2）是否存在基因變異特異性導致的癌癥風險差異。

（3）特定年齡段的癌癥發(fā)生風險通常是受檢者更為關(guān)心的數(shù)據(jù)，并且對于風險管理方案的制訂更有意義。

（4）綜合患者的年齡和具體的基因給出特定癌癥的風險。

6.1.4 總體評估

專家共識10：遺傳性婦科腫瘤的風險評估受到遺傳背景、生活方式、健康狀況等因素的影響，需要根據(jù)每例患者的不同致病變異基因及其具體情況，提供個性化的風險評估和管理建議（推薦強度：D）。

6.2 家族/腫瘤遺傳易感基因高風險人群的篩查要點

專家共識11：不同遺傳性癌癥綜合征人群開始篩查的年齡和篩查方法不同。① 遺傳性卵巢癌：從30~35歲起，每6個月進行1次婦科檢查、血清CA12-5檢測和TVS檢查（推薦強度：B）。② 遺傳性子宮內(nèi)膜癌：可從30歲起每年1次婦科檢查、TVS和血清CA12-5檢查，30~35歲起可考慮1~2年1次子宮內(nèi)膜活檢，絕經(jīng)后女性每年常規(guī)經(jīng)陰道彩超檢查（推薦強度：B）。③ 遺傳性宮頸癌：有性生活的PJS女性，應(yīng)從18~20歲開始每年進行1次婦科檢查和子宮頸細胞學涂片篩查；陰道出現(xiàn)大量水樣分泌物、盆腔腫物時應(yīng)進行腫瘤遺傳學相關(guān)咨詢（推薦強度：B）。

6.3 遺傳性婦科腫瘤的靶向治療

專家共識12：腫瘤靶向治療和免疫治療的臨床應(yīng)用高度依賴于相應(yīng)的基因檢測結(jié)果。① PARP抑制劑：BRCA1/2或其他同源重組修復（HRR）通路相關(guān)基因變異患者容易獲益（推薦強度：A）。② 免疫治療：腫瘤變異負荷及MMR缺陷/高度MSI均是腫瘤免疫治療效果預(yù)測的生物標志物（推薦強度：B）。③ 鼓勵遺傳性婦科腫瘤患者參加臨床試驗（推薦強度：C）。

6.4 遺傳性婦科腫瘤的預(yù)防措施

專家共識13：① 目前遺傳性卵巢癌尚無有效的篩查手段，降低風險的輸卵管-卵巢切除術(shù)（RRSO）是最有效的預(yù)防措施（推薦強度：A）。② RRSO能夠顯著地降低BRCA相關(guān)HBOCS（以及HRR相關(guān)基因胚系變異）、LS女性卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風險（推薦強度：B）。③ 口服避孕藥是遺傳性卵巢癌預(yù)防性藥物治療中唯一被文獻報道有效的藥物，但數(shù)據(jù)有限，不予常規(guī)推薦，在臨床試驗之外不推薦降低風險的輸卵管切除術(shù)或輸卵管切除術(shù)隨后的延遲卵巢切除術(shù)（推薦強度：C）。④ 鼓勵健康女性攜帶者在推薦的RRSO年齡之前完成生育計劃，如不可行，可在年輕時提供卵母細胞或胚胎冷凍保存（推薦強度：A）。

6.5 RRSO的經(jīng)濟價值

專家共識14：RRSO在多數(shù)情況下是經(jīng)濟型干預(yù)方案，預(yù)防性手術(shù)的經(jīng)濟性與是否攜帶BRCA1/2致病性變異、卵巢癌發(fā)病風險、年齡及絕經(jīng)等不同因素密切相關(guān)（推薦強度：A）。

6.6 遺傳易感基因輔助生殖家族阻斷技術(shù)及安全性

專家共識15：基于ACMG/ClinGen/AMP序列變異指南已經(jīng)評級為致病或疑似致病的基因變異，且致病基因與腫瘤關(guān)系明確的，可考慮通過PGT-M助孕。在孕前通過采取一級預(yù)防措施可以阻斷腫瘤胚系致病變異的家族垂直傳遞（推薦強度：B）。

7、婦科腫瘤遺傳咨詢的倫理學原則

專家共識16：遺傳性腫瘤的遺傳咨詢知情同意書必須經(jīng)過倫理委員會嚴格審查，患者簽署知情同意書，應(yīng)該尊重個人隱私和自主權(quán)，提供準確和全面的信息，尊重患者的文化和信仰，保護患者家庭成員的權(quán)益，遵守倫理學和法律規(guī)定（推薦強度：D）。

來源：中國三級婦產(chǎn)科醫(yī)院/婦幼保健院聯(lián)盟婦科腫瘤遺傳咨詢協(xié)作組, 中國抗癌協(xié)會中西整合子宮內(nèi)膜癌專業(yè)委員會. 婦科腫瘤遺傳咨詢專家共識（2023年版）[J]. 中國癌癥雜志, 2023, 33 (11): 1041-1064.

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審批編號：CN-147410

過期日期：2025-11-14